超声诱导惯性空化实现Ca2+ 递送在悬浮细胞及球体模型中的快速杀伤效应研究

针对传统化疗药物渗透性差、毒性高的问题，研究人员创新性地将高声压超声（800 kPa）与Ca2+ 联合应用，通过惯性空化（IC）实现细胞声孔效应（SP），在15分钟内快速杀伤耐药性CHO细胞。该研究首次在悬浮细胞和3D球体模型中验证了Ca2+ SP的即时致死效果，并建立宽带噪声与空化效应的强相关性（R2 ≥0.92），为深部肿瘤治疗提供了非侵入性新策略。

　　

在癌症治疗领域，传统化疗药物因肿瘤组织渗透性差，往往需要高剂量给药，导致27%的患者死于化疗相关毒性（据国家患者预后与死亡保密调查）。这一严峻现状催生了以钙离子（Ca²⁺
）为核心的新型治疗策略。近年来，Ca²⁺
电穿孔（EP）已在北欧用于皮肤癌治疗，但其侵入性电极植入限制了对深部肿瘤的应用。为此，立陶宛研究委员会资助的团队在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》发表研究，开创性地将超声惯性空化与Ca²⁺
结合，实现了"声学刀"般的精准杀伤。

研究采用高频超声（800 kPa）激发Sonovue微泡惯性空化，结合5 mM Ca²⁺
预处理，通过实时被动空化检测和光学监测技术，同步追踪空化动力学与细胞响应。在CHO细胞悬浮模型中，MTT检测显示15分钟内即出现细胞死亡；3D球体培养则观察到首日即开始的显著萎缩，这种时效性远超需24-48小时起效的博莱霉素（BLM）化疗。

物理机制突破
通过侧向散射超声信号分析，研究者发现宽带噪声累积量与生物效应呈强相关（R²
≥0.92, p<0.001），证实惯性空化产生的局部热点（>5000K）和微射流是Ca²⁺
跨膜输送的关键。这与不可逆电穿孔（IRE）的致死机制异曲同工——虽然IRE依赖高压电场（>1.5 kV/cm）形成不可逆孔洞，而惯性空化通过力学作用达成相似效果。

多模型验证优势
• 悬浮细胞：PI染色显示膜完整性瞬时丧失
• 球体模型：模拟早期无血管肿瘤，呈现由外及内的渐进性坏死
• 克隆形成实验证实治疗组细胞增殖能力完全抑制

临床转化价值
该技术突破性地解决了深部肿瘤非侵入治疗的难题。通过精准控制惯性空化阈值，既能避免健康组织损伤，又可针对高转移性肿瘤（如胰腺癌）实施快速打击。作者Martynas Maciulevi?ius指出，这种"声学Ca²⁺
炸弹"策略未来或可替代部分电极依赖疗法，尤其适用于低倍增时间的恶性肿瘤。

技术局限与展望
当前研究尚未解决空化核均匀分布问题，且需进一步优化声场参数以适应不同深度肿瘤。但团队已通过Vytautas Magnus大学的集群项目开发实时监控系统，为后续临床转化奠定基础。这项立陶宛主导的创新研究，为肿瘤治疗提供了一把兼具时效性与空间精度的"声学手术刀"。