壳聚糖包被的载唑吡坦Leciplex纳米粒经鼻-脑递送改善癫痫治疗：制剂优化、药动学与药效学评价

为解决癫痫患者对传统抗癫痫药物耐药及血脑屏障(BBB)穿透难题，研究人员开发了壳聚糖包被的唑吡坦Leciplex纳米粒(ZP-CTS-LPX)。通过中央复合设计优化获得粒径145.40 nm、zeta电位+62.00 mV、包封率68.34%的纳米制剂，经鼻给药后脑部相对生物利用度达690%，显著延长惊厥潜伏期并降低氧化应激。该研究为CNS疾病靶向递送提供了新策略。

　　

癫痫作为一种困扰全球6500万患者的慢性神经系统疾病，其治疗面临两大核心挑战：约30%患者对现有抗癫痫药物产生耐药性，以及血脑屏障(BBB)对药物递送的严格限制。传统苯二氮?类药物虽能抑制神经元异常放电，但伴随依赖性和认知功能障碍等副作用。唑吡坦(ZP)作为γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，虽具有抗惊厥潜力，却因首过效应和BBB穿透率低导致生物利用度不足。如何实现ZP的高效脑部递送，成为突破治疗瓶颈的关键科学问题。

针对这一难题，来自埃及Amoun制药公司合作团队在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》发表研究，创新性地将壳聚糖(CTS)包被技术与新型Leciplex(LPX)纳米载体结合，开发出经鼻给药的ZP-CTS-LPX系统。研究采用中央复合设计(CCD)优化制剂参数，通过透射电镜、体外释放和离体鼻黏膜渗透实验评价制剂特性，并建立大鼠模型进行药动学、抗氧化及组织病理学分析。

材料与方法
研究采用CCD设计优化ZP-CTS-LPX的制备工艺，以粒径(PS)、zeta电位(ZPOT)和包封率(EE)为响应变量。通过透析法测定体外释放特性，Franz扩散池评估鼻黏膜渗透能力。建立癫痫大鼠模型，比较鼻腔给药ZP-CTS-LPX与静脉/鼻腔溶液(ZP-SOL)的药时曲线，计算脑靶向效率(DTE%)和直接转运百分比(DTP%)。采用马钱子碱诱导惊厥模型评价抗癫痫效果，并检测脑组织谷胱甘肽(GSH)水平和氧化应激标志物。

实验结果
制剂表征：优化后的ZP-CTS-LPX呈现145.40 nm的球形颗粒，表面电荷(+)62.00 mV，包封率68.34%。壳聚糖包被显著增强黏膜黏附性，体外释放呈现缓释特性，72小时累计释放达89.24%。

药动学表现：鼻腔给药的ZP-CTS-LPX在脑部C_max
达2691.36 ng/g，是ZP-SOL(IN)的6.9倍。DTE%和DTP%分别达383%和73.95%，证实其高效脑靶向能力。

药效学验证：ZP-CTS-LPX组惊厥潜伏期延长至38.25分钟，保护率达83.33%。脑组织GSH水平提升2.1倍，丙二醛(MDA)降低61.2%，显示显著抗氧化效应。

安全性评估：组织病理学证实鼻腔和脑组织无炎性浸润或结构异常，CTAB含量(0.05%)远低于安全阈值。

结论与展望
该研究首次证实CTS-LPX系统可实现ZP的高效鼻-脑递送，其机制涉及：①壳聚糖介导的紧密连接暂时开放增强旁细胞转运；②正电荷表面促进嗅觉/三叉神经通路摄取；③纳米载体规避P-糖蛋白外排效应。相较于传统脂质体和原位凝胶，该体系兼具强黏膜黏附与控释特性，为耐药性癫痫提供了非侵入性治疗新选择。研究团队Hussein M. Eid等指出，ZP-CTS-LPX的工业化生产可行性及长期毒性仍需进一步评估，但其突破性的脑靶向效率为阿尔茨海默病等CNS疾病递送系统开发提供了范式参考。