SMTP-44D通过抑制sEH和AGE/RAGE通路改善糖尿病周围神经病变的抗氧化与抗炎机制研究

糖尿病周围神经病变（DN）缺乏有效治疗靶点，日本昭和大学团队通过STZ诱导的DN小鼠模型，发现小分子SMTP-44D通过抑制可溶性环氧化物水解酶（sEH）降低DHET水平，阻断AGE/RAGE信号通路，显著改善氧化应激和炎症反应，为DN治疗提供新策略。

　　

糖尿病已成为全球健康危机，约4.25亿患者饱受其困扰，其中超过半数会发展为糖尿病周围神经病变（DN）。这种疾病早期表现为痛觉过敏和异常疼痛，晚期则出现神经退化甚至截肢风险。尽管现有药物如三环类抗抑郁药和抗惊厥药能缓解症状，但无法逆转病理进程。更棘手的是，DN的发病机制复杂，涉及氧化应激、炎症风暴和线粒体功能障碍等多重因素，尤其是晚期糖基化终末产物（AGE）与其受体（RAGE）的相互作用，以及可溶性环氧化物水解酶（sEH）将抗炎物质EETs转化为促炎物质DHETs的过程，共同加剧了神经损伤。

在这一背景下，日本昭和大学的研究团队将目光投向了一种源自真菌Stachybotrys microspora的小分子化合物SMTP-44D。这种物质此前已被证明在缺血性中风和急性肾损伤模型中具有保护作用，其独特的抗氧化和抗炎特性令人瞩目。研究人员通过链脲佐菌素（STZ）诱导的DN小鼠模型，系统评估了SMTP-44D对sEH-AGE/RAGE通路的调控作用，相关成果发表在《Journal of Diabetes and its Complications》。

研究采用液相色谱-质谱联用技术（LC-MS/MS）检测血清DHET水平，通过ELISA分析氧化应激标志物和炎症因子，并运用TUNEL染色及荧光免疫组化观察神经细胞凋亡。这些技术手段为揭示SMTP-44D的作用机制提供了多维证据。

【血清DHET水平变化】
实验显示STZ诱导的糖尿病小鼠血清中11(12)-DHET和14(15)-DHET水平显著升高，而SMTP-44D治疗组这两种促炎代谢物分别降低至0.23±0.03 ng/mL和0.24±0.03 ng/mL，证实其通过抑制sEH阻断EETs向DHETs的转化。

【氧化应激与炎症调控】
在坐骨神经组织中，SMTP-44D显著降低核因子κB（NF-κB）的核转位，减少AGE积累和血清RAGE水平。同时，超氧化物歧化酶（SOD）等抗氧化酶活性恢复，炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）表达下调。

【神经保护作用】
TUNEL染色显示SMTP-44D使凋亡细胞减少约40%，切割型半胱天冬酶-3（cleaved caspase-3）表达降低，表明其通过抑制凋亡通路保护神经轴突完整性。

这项研究首次在体内证实SMTP-44D通过双重机制发挥治疗作用：一方面抑制sEH维持EETs的抗炎活性，另一方面干扰AGE/RAGE信号传导。这种多靶点干预策略相较于现有对症治疗药物具有显著优势，为开发根治性DN疗法提供了新方向。值得注意的是，研究者特别指出SMTP-44D对Schwann细胞的保护作用可能直接改善神经传导功能，这与其早期研究中观察到的机械性痛觉过敏改善现象相呼应。

讨论部分强调，虽然STZ模型不能完全模拟人类DN的慢性病程，但该研究成功构建了关键病理特征的动物模型。未来研究需进一步验证SMTP-44D在灵长类动物中的疗效，并探索其与其他抗糖尿病药物的协同效应。该成果不仅为DN治疗带来希望，也为理解代谢性疾病中氧化应激-炎症-凋亡的级联反应提供了新视角。