非布司他与别嘌呤醇心血管结局的长期队列研究：台湾地区超65,000例患者数据揭示非布司他的心脑血管保护优势

为解决痛风治疗药物非布司他(febuxostat)与别嘌呤醇(allopurinol)的心血管安全性争议，研究人员基于台湾健保数据库开展了一项覆盖13万患者的长期队列研究。结果显示，非布司他组主要不良心血管事件(MACE)风险显著降低7%，缺血性卒中风险降低18%，全因死亡率降低10%，尤其在老年、糖尿病和慢性肾病(CKD)患者中优势更显著。该研究为亚洲人群的降尿酸药物选择提供了高质量循证依据。

　　

高尿酸血症和痛风已成为全球公共卫生挑战，全球患病率达3%-6%，而台湾地区高尿酸血症患病率更高达17%-25%。痛风患者不仅承受关节疼痛，其心血管死亡风险增加38%，冠心病死亡风险增加55%。降尿酸治疗中，别嘌呤醇作为一线药物存在严重过敏反应风险，尤其在携带HLA-B*5801基因的亚洲人群中；而非布司他作为新型黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)，虽降尿酸效果更强，但2018年CARES研究提示其可能增加34%心血管死亡风险，引发临床用药争议。

为解决这一关键问题，台北医学大学的研究团队利用台湾全民健康保险研究数据库(NHIRD)，开展了一项覆盖13万患者的超大规模回顾性队列研究。研究纳入2012-2018年间新使用非布司他或别嘌呤醇的65,046对经倾向评分匹配的患者，最长随访6.7年（中位随访2.29年 vs 2.09年），主要终点为复合心血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中及心血管死亡），并创新性地引入剂量反应分析。

关键技术方法
研究采用1:1倾向评分匹配消除基线差异，通过国际疾病分类第9版(ICD-9-CM)代码识别终点事件，应用Cox比例风险模型计算风险比。特别采用定义日剂量(DDD)标准化药物暴露量，分为≤0.5 DDD、>0.5-1 DDD和>1 DDD三组进行剂量效应分析。数据来自台湾2300万人口中随机抽取的百万样本。

研究结果

主要心血管结局
非布司他组主要复合终点发生率显著低于别嘌呤醇组（每千人年16.09 vs 16.32，HR 0.93），差异主要由缺血性卒中风险降低18%驱动（HR 0.82）。两组在心肌梗死和心血管死亡方面无统计学差异。

次要终点与亚组分析
非布司他展现全面优势：全因死亡率降低10%（HR 0.90），主要心脑血管不良事件(MACCE)风险降低10%。亚组分析显示，65岁以上老年人、女性、糖尿病患者和CKD患者使用非布司他的生存获益更显著。

剂量反应关系
突破性发现是两种药物均未呈现剂量依赖性效应。别嘌呤醇在0.5-1 DDD范围内显示MACE风险降低15%，但>1 DDD时风险反弹；非布司他各剂量组间无显著差异，提示低剂量即可满足心血管保护需求。

幸存者特征
研究结束时，别嘌呤醇组幸存者更年轻（59.94 vs 60.70岁），且CKD比例更低（0.63% vs 0.87%），暗示别嘌呤醇对老年和肾病患者可能存在更高风险。

结论与意义
这项迄今最大规模的亚洲人群研究证实，非布司他在长期使用中展现出明确的心脑血管保护优势，尤其对高风险人群（老年、糖尿病、CKD）更具临床价值。研究首次揭示XOI类药物不存在线性剂量效应关系，为临床合理用药提供关键依据。尽管非布司他可能轻微增加房颤风险（HR 1.12），但其在卒中预防和生存获益方面的优势仍使其成为优选，特别是对于HLA-B*5801阳性或肾功能不全患者。

该研究有力反驳了CARES研究的警示结论，为2020年美国风湿病学会指南的亚洲人群适用性提出重要修正依据。未来需进一步探索非布司他降低卒中风险的具体机制，以及其与房颤的复杂关联。研究成果发表于《Journal of the Formosan Medical Association》，为全球痛风治疗策略提供了重要的亚洲证据。