Levistilide A通过抑制M1巨噬细胞NF-κB/iNOS/NO信号通路减轻四氯化碳诱导的肝纤维化机制研究

针对肝纤维化(LF)治疗中M1巨噬细胞过度活化导致NO异常释放的难题，上海中医药大学团队揭示了当归活性成分Levistilide A(LA)通过靶向NF-κB/iNOS/NO信号轴的作用机制。研究发现LA能剂量依赖性抑制p65磷酸化，下调iNOS表达，减少NO和ONOO? 生成，显著改善CCl4 诱导的小鼠肝组织损伤和胶原沉积，为中药抗纤维化治疗提供新靶点。

　　

肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化的关键病理阶段，全球每年约造成147万人死亡。在肝损伤过程中，M1型巨噬细胞通过NF-κB/iNOS通路过度产生一氧化氮(NO)，其与活性氧(ROS)反应生成的过氧亚硝酸盐(ONOO^?
)可激活肝星状细胞(HSCs)，导致细胞外基质(ECM)过度沉积。尽管传统中药当归(Angelica sinensis)在临床中广泛用于肝病治疗，其关键活性成分Levistilide A(LA)的抗纤维化机制尚未明确。上海中医药大学Liu Shen团队在《Journal of Ethnopharmacology》发表的研究，系统阐明了LA通过调控巨噬细胞极化状态改善肝纤维化的分子机制。

研究采用LPS/IFN-γ诱导的RAW264.7巨噬细胞模型和CCl₄
诱导的小鼠肝纤维化模型，通过ELISA、Western blot、qPCR等技术评估LA对炎症因子和纤维化标志物的影响。关键发现包括：在细胞层面，LA(100 μM)可抑制96%的NO产生，其IC₅₀
为23.2 μM，通过阻断p65核转位下调iNOS表达；在动物层面，LA治疗显著降低血清ALT、AST水平，减少肝组织α-SMA和CD86表达，同时调节TNF-α/IL-10平衡。

研究结果部分显示：1）"LA inhibited NO production"：LA以浓度依赖方式抑制M1巨噬细胞NO释放，且无细胞毒性；2）"Mechanistic exploration"：LA通过抑制IκBα降解和p65磷酸化，阻断NF-κB信号转导；3）"In vivo anti-fibrotic effects"：LA治疗组小鼠肝组织胶原沉积减少43.2%，MMP-12表达上调2.1倍；4）"Macrophage polarization regulation"：LA将M1/M2比例从3.7:1调整为1.2:1。

结论表明，LA通过双重机制发挥抗纤维化作用：一方面直接抑制NF-κB/iNOS/NO通路减少ONOO^?
生成，另一方面通过调节巨噬细胞极化表型改善微环境。该研究不仅为当归治疗肝病的科学内涵提供证据，也为开发靶向巨噬细胞的抗纤维化药物奠定基础。特别值得注意的是，LA对eNOS（维持血管稳态）和iNOS（促炎）的选择性调控，展现出中药多靶点调节的优势，这种"辨证施治"的特性正是传统医学的智慧所在。