白鲜皮通过FXR信号通路介导的胆汁酸-肠-肝轴诱发胆汁淤积性肝损伤的机制研究

本研究针对传统中药白鲜皮(Cortex Dictamni, CD)虽具抗炎抗菌疗效但存在肝毒性风险的科学问题，通过多组学技术揭示了其诱发胆汁淤积性肝损伤(CLI)的分子机制。研究发现CD通过抑制法尼醇X受体(FXR)信号通路，导致胆汁酸(BA)代谢紊乱、肠道菌群失调及肠屏障破坏，首次阐明BA-肠-肝轴在CD肝毒性中的作用，为中药安全性评价提供了新思路。

　　

在传统中医药宝库中，白鲜皮(Cortex Dictamni, CD)作为治疗皮肤病的要药已沿用千年，但其"双刃剑"特性——抗炎抗菌疗效与潜在肝毒性始终困扰着临床应用。近年来，韩国药监局报告显示CD已成为草药性肝损伤(HILI)第二大诱因，占病例总数的37%，这一数据敲响了安全警钟。更令人担忧的是，尽管CD相关肝损伤表现为胆汁淤积、肝功能异常等典型症状，其分子机制却如同蒙着面纱，特别是肠道菌群与胆汁酸(BA)代谢的交互作用在肝损伤中的角色仍属未知领域。

为揭开这一谜团，中国国家重点研发计划资助的研究团队在《Journal of Ethnopharmacology》发表突破性成果。研究创新性地采用网络毒理学锁定毒性成分白鲜碱(dictamnine)，结合肝脏转录组、靶向BA代谢组和16S rDNA测序等多组学技术，构建了CD肝毒性的全景式分子图谱。研究选用α-萘异硫氰酸酯(ANIT)诱导的胆汁淤积模型作为阳性对照，通过生化检测、HE染色等经典方法验证肝损伤表型。

【CD induced impairment in rat liver function and structure】
实验显示CD剂量依赖性地引起肝组织病理学改变，中剂量组即出现中央静脉扩张、炎性浸润，高剂量组可见明显胆汁淤积。血清ALT、AST等肝功指标显著升高，伴随总胆汁酸(TBA)、直接胆红素(DBIL)异常积累，证实CD成功诱发典型CLI表型。

【Network toxicology and transcriptome analysis】
网络毒理学筛选出dictamnine为关键毒性成分，转录组测序揭示CD显著改变胆汁分泌、脂质代谢相关基因表达。Western blot显示CD剂量依赖性地抑制FXR及其下游小异二聚体伴侣(SHP)、胆汁盐输出泵(BSEP)表达，同时上调胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)，形成BA合成增加-排泄受阻的恶性循环。

【Gut microbiota and intestinal barrier】
16S分析发现CD处理组肠道菌群α多样性显著降低，拟杆菌门/厚壁菌门比值倒置，产短链脂肪酸菌如乳酸杆菌(Lactobacillus)丰度下降。紧密连接蛋白occludin、ZO-1表达下调，血清内毒素(LPS)水平升高，提示"肠漏"现象加剧肝损伤。

【Targeted bile acid metabolomics】
靶向代谢组学检测到肝内初级BA如胆酸(CA)、鹅脱氧胆酸(CDCA)蓄积，次级BA脱氧胆酸(DCA)肠肝循环受阻。相关分析显示特定菌群变化与BA谱改变显著相关，如Alistipes与TCA呈负相关，证实菌群-BA代谢网络失衡是CLI关键推手。

这项研究首次系统阐明CD通过FXR信号通路介导的BA-肠-肝轴诱发CLI的级联机制：毒性成分dictamnine抑制FXR信号→BA合成酶CYP7A1上调/排泄转运体BSEP下调→肝内BA淤积→肠道菌群失调→肠屏障破坏→内毒素入血加重肝损伤。该发现不仅为中药肝毒性机制研究树立多组学整合分析范式，更提示调节肠道菌群或FXR通路可能成为防治HILI的新靶点。值得注意的是，研究仍存在未解之谜——CD如何特异性调控FXR通路？菌群代谢物是否直接参与肝损伤？这些问题的解答将推动中药安全用药进入精准调控时代。