补中益气汤通过调控JNK/c-JUN信号通路改善癌症恶病质诱发的骨骼肌萎缩

癌症恶病质(CC)导致的骨骼肌萎缩是晚期肿瘤患者的重大临床挑战，目前缺乏有效治疗手段。南京中医药大学团队通过网络药理学结合体内外实验，首次揭示经典方剂补中益气汤(BYD)可通过抑制JNK/c-JUN通路下调肌肉萎缩标志物MuRF-1/Atrogin-1表达，显著改善LLC荷瘤小鼠及C2C12肌管萎缩模型。该研究为中医药治疗癌症恶病质提供了新机制证据。

　　

在肿瘤患者的最后阶段，有一种名为癌症恶病质(CC)的综合征悄然侵蚀着80%患者的生命质量。这种复杂的病理状态不仅表现为难以逆转的骨骼肌消耗，还伴随着持续的全身炎症和代谢紊乱。更令人担忧的是，常规营养支持对此几乎束手无策。据统计，20%-30%的癌症患者死亡直接归因于恶病质，其中肌肉萎缩作为核心症状，与患者生存期缩短显著相关。面对这一临床困境，现代医学尚未找到特效治疗方案，而传统中药复方可能蕴含着突破性的治疗潜力。

南京中医药大学的研究团队将目光投向了具有700多年历史的经典方剂——补中益气汤(BYD)。这个由黄芪、人参等8味药材组成的复方，在中医理论中被用于治疗"虚劳"证候，与现代医学的恶病质概念高度吻合。前期临床观察显示，BYD能显著改善肿瘤患者化疗相关胃肠道反应和癌因性疲乏，但其对抗恶病质肌肉萎缩的具体机制仍是未解之谜。

研究人员采用多学科交叉的研究策略，首先通过网络药理学筛选出BYD的146种活性成分和331个潜在靶点，发现这些靶点显著富集于MAPK信号通路——尤其是其中研究较少的JNK分支。分子对接显示BYD成分与JUN蛋白具有强结合力。在动物实验中，通过皮下接种Lewis肺癌(LLC)细胞建立恶病质小鼠模型，观察到BYD能显著增加胴体重、腓肠肌重量和肌纤维横截面积(CSA)。体外实验则证实BYD可逆转肿瘤条件培养基诱导的C2C12肌管萎缩。机制研究发现，BYD能同时下调肌肉萎缩标志物MuRF-1、Atrogin-1的mRNA和蛋白表达，并抑制JNK/c-JUN信号通路的激活。

关键技术方法
研究整合网络药理学预测与实验验证：通过OB≥30%和DL≥0.18标准筛选BYD活性成分；建立LLC荷瘤小鼠恶病质模型评估肌肉参数；采用C2C12肌管与LLC细胞共培养模拟体外萎缩；运用qRT-PCR和Western blot检测JNK/c-JUN通路关键分子及萎缩标志物表达。

主要研究结果

1. 网络药理学预测：发现BYD可能通过MAPK通路发挥作用，其中JUN蛋白与BYD成分显示强结合亲和力。
2. 体内实验验证：BYD治疗显著改善恶病质小鼠的肌肉参数，包括增加21%腓肠肌重量和35%肌纤维CSA。
3. 体外机制解析：BYD使C2C12肌管直径增加1.8倍，同时下调JNK磷酸化水平达60%。
4. 分子机制：证实BYD通过抑制JNK/c-JUN信号通路，降低MuRF-1和Atrogin-1表达（mRNA分别下调42%和38%）。

结论与意义
该研究首次系统阐明BYD改善癌症恶病质肌肉萎缩的分子机制——通过靶向抑制JNK/c-JUN信号通路，进而下调泛素-蛋白酶体系统关键效应分子MuRF-1和Atrogin-1。这一发现不仅为中医"健脾益气"理论治疗恶病质提供了现代科学解释，更重要的是揭示了JNK通路在癌症相关肌肉萎缩中的关键调控作用，为开发新型靶向药物提供了理论依据。鉴于BYD已在临床使用数百年且安全性明确，该研究成果具有快速转化应用的潜力，或将成为改善晚期肿瘤患者生存质量的重要突破。