基于表面等离子共振技术筛选怀山药抗阿尔茨海默病活性成分及其通过ERβ调控炎症与自噬的机制研究

推荐：为开发安全有效的抗阿尔茨海默病(AD)药物，河南中医药大学团队采用表面等离子共振(SPR)技术从怀山药中筛选出高亲和力成分1-甲氧羰基-β-咔啉，发现其通过雌激素受体β(ERβ)通路协调炎症与自噬，显著改善5×FAD转基因小鼠认知障碍和神经元损伤，为"药食同源"植物临床应用提供新依据。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为威胁人类健康的神经退行性疾病，全球患者预计2050年将突破1亿。当前临床使用的胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂仅能暂时缓解症状，且存在不良反应风险。更棘手的是，AD发病机制复杂，涉及β淀粉样蛋白(Aβ)沉积、tau蛋白异常磷酸化、神经炎症和自噬功能障碍等多重因素。在此背景下，具有"药食同源"特性的传统中药怀山药(Dioscorea opposita Thunb.)引起了研究者关注——历史文献记载其位列中医治疗AD高频药物前十，现代药理学也证实山药提取物能显著改善转基因AD小鼠的学习记忆能力，但具体活性成分和作用机制尚不明确。

为破解这一难题，河南中医药大学的研究团队在《Journal of Functional Foods》发表了一项创新性研究。他们采用表面等离子共振(SPR)这一新兴的配体垂钓技术，以雌激素受体β(ERβ)为靶点，从怀山药中高效筛选活性成分，并结合5×FAD转基因小鼠模型和N2a/APP695细胞实验，系统揭示了其抗AD作用机制。研究主要运用了以下关键技术：SPR配体垂钓技术筛选活性成分；5×FAD转基因小鼠行为学测试(旷场实验、新物体识别、Y迷宫和水迷宫)；流式细胞术分析外周血免疫细胞亚群；免疫荧光和Western blot检测Aβ_1-42
、p-tau及自噬标志物LC3B/P62；以及LC-MS代谢组学分析。

研究结果部分，3.1-3.4节显示：怀山药通过ERβ显著改善5×FAD小鼠在行为学测试中的表现，增加中央区域活动距离(提升47.6%)和平台区停留时间(延长2.3倍)，同时降低海马区Aβ_1-42
(减少58.3%)和p-tau水平；3.5节通过SPR技术鉴定出关键活性成分1-甲氧羰基-β-咔啉，其与ERβ的亲和常数(KD)为5.21 μmol·L^-1
；3.6-3.9节证实该成分可剂量依赖性(5/10 mg/kg)调节神经元超微结构，使突触直径恢复至野生型小鼠的82.3%，并上调自噬体数量(增加2.1倍)；3.10节细胞实验发现PHTPP(ERβ拮抗剂)可阻断该成分对APP、Aβ_1-42
的调控作用；3.11-3.13节代谢组学揭示其通过调节牛磺酸代谢、初级胆汁酸合成等通路纠正代谢紊乱。

这项研究具有多重重要意义：首次将SPR技术应用于山药活性成分筛选，克服了传统分离方法对微量成分的遗漏；发现1-甲氧羰基-β-咔啉作为新型ERβ调节剂，其改善认知功能的效果优于白藜芦醇对照药物；从"免疫炎症-自噬-代谢"多维角度阐释了药食同源植物的作用机制。特别值得注意的是，研究采用的5×FAD转基因小鼠模型能同时模拟Aβ沉积、tau病理和突触损伤等AD核心特征，使结论更具临床参考价值。团队在讨论部分特别指出，该成分通过ERβ协调外周免疫(如使NK细胞比例回升至正常水平86.4%)与中枢炎症反应的双向调节作用，可能是其区别于现有药物的独特优势。这些发现不仅为AD防治提供了新候选药物，也为开发基于ERβ靶点的多功能神经保护剂奠定了理论基础。