单细胞转录组解析唐氏综合征相关肺疾病的关键致病机制

本研究针对唐氏综合征(DS)患者高发的肺发育障碍与感染风险，利用Dp16小鼠模型结合单细胞转录组(scRNA-seq)技术，揭示了三体性21号染色体通过APP-MHC-II通路异常、内皮细胞血管生成障碍及平滑肌细胞增生等机制导致肺泡简化、肺动脉高压(PAH)的关键病理过程，为DS肺疾病治疗靶点开发提供新思路。

　　

研究背景
每个新生命的呼吸都始于肺部的第一次扩张，但对于唐氏综合征(DS)患儿而言，这条生命之路却布满荆棘。作为最常见的染色体异常疾病，DS患者因21号染色体三体性(Trisomy 21)导致多系统发育障碍，其中肺部并发症尤为突出——高达68%的患儿反复遭遇呼吸道感染，40%存在肺动脉高压(PAH)，这些数据背后是亟待破解的致病谜团。传统观点将DS肺部病变归因于解剖结构异常，但越来越多的证据表明，三体性引发的基因剂量效应才是深层推手。人类21号染色体(Hsa21)上200余个蛋白编码基因如何扰乱肺发育稳态？不同细胞类型间又如何"错误对话"？这些问题如同迷雾笼罩着研究者。

浙江大学团队选择从进化保守性切入，利用Dp16小鼠模型（携带与Hsa21同源的Mmu16片段重复）展开探索。这项发表在《Journal of Genetics and Genomics》的研究，首次通过单细胞分辨率描绘了三体性扰动肺细胞网络的分子图谱，不仅揭开了DS肺疾病的神秘面纱，更意外发现了与普通人群肺部疾病共通的治疗靶点。

关键技术方法
研究采用Dp16小鼠模型模拟人类DS病理特征，通过组织学分析量化肺泡结构参数（MLI/MAN）；运用scRNA-seq构建肺细胞转录图谱，重点解析免疫细胞MHC-II信号、内皮细胞血管生成通路及平滑肌细胞增殖特征；结合免疫荧光染色验证细胞表型，经超声心动图检测肺动脉压力。实验动物均来自浙江大学动物中心，研究通过该校伦理审查（ZJU20230412）。

研究结果

肺泡发育障碍与肺部炎症
Dp16小鼠肺泡结构呈现典型简化特征：1月龄时平均线性截距(MLI)增加21%，肺泡数量(MAN)减少35%，这种缺陷持续至老年期（12-14月龄）。组织切片中异常聚集的免疫细胞群暗示慢性炎症微环境，这与DS患儿尸检报告高度吻合。

APP-MHC-II信号轴异常
scRNA-seq揭示雄性Dp16肺中APP（淀粉样前体蛋白）相关互作网络显著增强。免疫细胞中MHC-II分子表达异常升高，提示抗原呈递功能紊乱可能是感染易感性的关键因素。内皮细胞中血管生成相关基因（如Vegfr2）表达下调，而炎症反应通路异常激活。

血管重构与肺动脉高压
平滑肌细胞群显示明显增生表型，免疫荧光证实肺动脉中α-SMA⁺
细胞层增厚2.3倍。超声心动图检测到6周龄Dp16小鼠右心室收缩压(RVSP)升高18mmHg，符合短暂性PAH特征。值得注意的是，雌性小鼠数据重复了82%的关键发现，证实结果可靠性。

讨论与意义
这项研究首次系统阐释了三体性21号染色体通过多细胞协同失调导致肺疾病的级联机制：从免疫细胞MHC-II信号异常→内皮细胞血管生成障碍→平滑肌增生→肺动脉高压，形成完整的病理链条。特别重要的是，APP过表达与阿尔茨海默病(AD)的已知关联，为解释DS患者早发性AD倾向提供了新视角。

研究建立的Dp16肺细胞单细胞图谱将成为DS研究的宝贵资源，其中发现的MHC-II调控异常等机制，可能普遍存在于特发性PAH和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中。这意味着针对这些靶点的治疗策略，或将惠及更广泛的呼吸系统疾病人群。正如研究者所言："三体性21号染色体就像一面棱镜，透过它我们看到了肺部疾病共性机制的彩虹光谱。"