肌萎缩侧索硬化症的遗传学架构：致病基因、分子机制与精准治疗新视野

本文系统综述了肌萎缩侧索硬化症（ALS）的遗传学进展，揭示了34个致病位点和32个相关基因（如SOD1、C9orf72等）的分子机制，阐明了RNA代谢异常、线粒体功能障碍等核心通路，为开发靶向治疗策略提供了遗传学基础。研究由中南大学团队完成，发表于《Journal of Genetics and Genomics》。

　　

肌萎缩侧索硬化症（ALS）被称为"渐冻人症"，是一种致命的神经退行性疾病，患者通常在确诊后2-4年内因呼吸肌麻痹死亡。令人困惑的是，这种疾病表现出显著的临床和遗传异质性——约10%为家族性ALS（FALS），90%为散发性ALS（SALS），但两者在分子机制上存在交叉。随着基因检测技术的进步，科学家们发现即使是散发病例也可能携带致病基因变异，这为理解ALS的发病机制带来了新的挑战和机遇。

中南大学的研究团队在《Journal of Genetics and Genomics》发表了全面综述，系统梳理了ALS遗传学研究30年来的重要发现。通过整合基因组学、分子病理学和动物模型研究，团队确认了34个致病位点和32个相关基因，包括首个发现的SOD1基因和最常见的C9orf72基因六核苷酸重复扩增。研究揭示了ALS的多层次发病机制：从DNA修复缺陷、蛋白质稳态失衡到神经炎症级联反应，这些发现为开发靶向治疗策略提供了科学依据。

研究主要采用了全基因组关联分析（GWAS）、连锁分析和转基因动物模型构建等技术方法，其中样本来源于全球多中心ALS患者队列。通过对家族性和散发性病例的基因型-表型关联分析，研究人员建立了ALS的遗传谱系框架。

【临床特征】
研究归纳了ALS的典型临床表现：进行性肌无力、肌束震颤和延髓麻痹，指出脊髓型（肢体起病）和延髓型（言语吞咽障碍起病）的差异。特别强调约5%患者会出现额颞叶痴呆（FTD）的认知障碍，这与C9orf72基因变异密切相关。

【致病基因】

1. SOD1（ALS1）：首个被发现的ALS基因，编码超氧化物歧化酶1，其错义变异通过毒性获得功能（gain-of-function）导致运动神经元死亡。
2. C9orf72（ALS9）：GGGGCC六核苷酸重复扩增占FALS的40%，通过RNA毒性（RNA foci）和二肽重复蛋白（DPR）致病。
3. TARDBP（ALS10）和FUS（ALS6）：分别编码TDP-43和FUS蛋白，突变引起RNA代谢异常和应激颗粒组装缺陷。

【分子机制】
研究总结了12条核心致病通路，包括：

• 蛋白质稳态失衡（proteostasis）：SOD1和TDP-43蛋白聚集
• RNA代谢异常：FUS突变导致mRNA剪接失调
• 轴突运输障碍：DYNCH1突变影响细胞器运输
• 线粒体功能障碍：SOD1突变诱导线粒体氧化应激

【遗传易感性】
发现ATXN2基因中间重复扩增（27-33次）可使ALS风险增加3倍，揭示了寡基因遗传（oligogenic inheritance）模式的重要性。

【动物模型】
重点介绍了SOD1^G93A
转基因小鼠模型，该模型重现了人类ALS的运动神经元退变过程，成为药物筛选的金标准。

这项研究的重要意义在于：首次系统绘制了ALS的遗传-分子网络图谱，为临床分子分型提供了依据。特别是发现散发病例中15%携带已知致病突变，颠覆了传统分类标准。研究提出的"基因变异-分子通路-临床表型"关联模型，将推动个体化治疗发展——如针对SOD1的反义寡核苷酸（ASO）疗法已进入III期临床试验。未来通过整合多组学数据和人工智能预测，有望实现ALS的早期诊断和精准干预。

该综述特别指出，中国人群ALS的遗传谱系与欧美存在差异（如C9orf72突变率较低），强调建立亚洲特异性基因数据库的必要性。作者团队获得的国家自然科学基金（81800219）和湖南省科技计划（2023JJ30715）支持，正致力于开发基于基因编辑的靶向治疗策略。这些发现不仅为理解ALS，也为其他神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的研究提供了重要范式。