6PPD与6PPDQ诱导斑马鱼肠-肝轴紊乱及非酒精性脂肪肝疾病进展的多组学机制研究

本研究聚焦环境污染物6PPD及其转化产物6PPDQ对水生生物的潜在毒性，通过多组学技术揭示了二者如何通过破坏斑马鱼肠-肝轴稳态，诱发非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）。研究人员发现，低浓度暴露即可导致肠道屏障损伤、菌群失调（如致病菌增加）、肝脏脂代谢紊乱（TG和TCHO合成异常），并首次阐明6PPD干扰磷脂酰肌醇磷酸（PIP）合成而6PPDQ主要影响甘油三酯（TG）平衡的差异化机制。该成果为评估轮胎衍生污染物的生态风险提供了新视角，强调需将肠-肝-微生物组终点纳入环境毒理学研究框架。

　　

研究背景与意义
随着全球轮胎消耗量激增，橡胶抗氧化剂6PPD及其氧化产物6PPDQ通过雨水径流大量进入水体，在环境中检出浓度可达19 μg/L。这类物质因高脂溶性在鱼类及人体内富集，此前研究已证实其对鲑鱼的急性致死效应（LC₅₀
仅95 ng/L）及哺乳动物肝脏损伤，但环境相关浓度下如何通过肠-肝互作诱发代谢疾病仍是空白。非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）作为全球高发的慢性肝病，其发生与肠道菌群紊乱密切相关。为此，中国研究团队首次系统探究了6PPD/6PPDQ对斑马鱼肠-肝轴的长期影响，成果发表于《Journal of Hazardous Materials》。

关键技术方法
研究采用斑马鱼幼虫（5天）和成鱼（21天）暴露模型，设置0.01-100 μg/L环境相关浓度梯度。通过肝脏油红O染色定量脂质沉积，ELISA检测血浆LPS水平，16S rRNA测序分析肠道菌群结构，UPLC-MS/MS进行肝脏靶向脂质组学，结合qPCR验证lbp（LPS结合受体）等关键基因表达。

主要研究结果

1. 发育毒性：幼虫暴露后出现肝肿大和脂滴累积，呈剂量依赖性。
2. 肠道屏障破坏：成鱼肠上皮紧密连接蛋白下调，伴随血浆LPS升高2.3倍，激活肝脏lbp通路。
3. 菌群失调：MRPP分析显示微生物群落显著改变（p<0.05），乳杆菌等有益菌减少，气单胞菌等致病菌富集。
4. 脂代谢紊乱：
   • 6PPD组：磷脂酰肌醇磷酸（PIP）合成受阻，影响细胞膜信号传导。
   • 6PPDQ组：甘油三酯（TG）分解酶CPT1^α
     表达抑制，导致中性脂质沉积。
5. 相关性网络：Turicibacter菌丰度与肝脏TG含量呈强正相关（r=0.82）。

结论与展望
该研究首次阐明6PPD/6PPDQ通过"肠道渗漏-菌群移位-肝脏代谢重编程"轴促进NAFLD发展的机制，其中6PPD靶向膜磷脂代谢而6PPDQ侧重能量稳态失衡。这一发现为制定轮胎添加剂的环境阈值提供了科学依据，并提示需开发针对肠-肝轴的保护策略。未来研究可拓展至哺乳动物模型，评估其对人类代谢疾病的潜在影响。

（注：全文数据均来自原文实验，未添加外部信息；专业术语如MRPP多响应置换过程、CPT1^α
肉碱棕榈酰转移酶1α等均按原文格式标注）