1,4-苯并噻嗪类无环核苷类似物及其磺酸酯衍生物的合成、晶体结构与抗结核分枝杆菌分子对接研究

研究人员针对结核病治疗靶点开发不足的问题，通过相转移催化(PTC)合成了10种1,4-苯并噻嗪无环核苷类似物及其磺酸酯衍生物(3a,b–8a,b)，采用X射线单晶衍射、DFT计算和Hirshfeld表面分析解析晶体结构，并通过分子对接验证其对结核分枝杆菌DprE1(4P8K-A)靶点的结合潜力，为抗结核药物设计提供新思路。

　　

结核病至今仍是全球重大公共卫生威胁，而结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)对现有药物的耐药性问题日益严峻。其中，细菌细胞壁合成关键酶——十异戊二烯磷酰-β-D-核糖-2′-差向异构酶(Decaprenylphosphoryl-β-D-ribose-2′-epimerase, DprE1)已被确证为抗结核药物开发的重要靶点。然而，针对该靶点的核苷类抑制剂仍存在结构多样性不足、作用机制不明确等问题。在此背景下，研究人员开展了一项创新性研究，通过设计合成新型1,4-苯并噻嗪骨架的无环核苷类似物，系统探索其结构与抗结核活性的关系。

该研究采用相转移催化(PTC)技术，在优化反应条件(1.5-2小时，70-76%产率)下成功制备了10个目标化合物(3a,b–8a,b)。通过¹
H/¹³
C-NMR、X射线单晶衍射(4a,6b,7a,8b)完成结构确证，结合密度泛函理论(DFT)B3LYP/6-311++G(d,p)计算验证了分子间相互作用。采用Hirshfeld表面分析技术可视化分子接触模式，并运用AutoDock Vina对DprE1靶点(PDB:4P8K-A)进行分子对接。

【晶体结构解析】X射线衍射揭示4a和8b分别形成C-H···O和C-H···π超分子作用，6b则通过N-H···O氢键构建三维网络，这些非共价相互作用为稳定性提供了结构基础。

【理论计算与实验验证】DFT计算的前线分子轨道(HOMO-LUMO)能隙与实验光谱数据高度吻合，其中7a的能隙最小(4.12eV)，预示其可能具有最佳生物活性。

【分子相互作用分析】Hirshfeld表面显示6b分子中S···H(12.2%)和O···H(10.8%)接触占主导，而8b的C···H接触达25.4%，这些定量数据为理解晶体堆积模式提供了新视角。

【分子对接研究】对接结果显示4a与DprE1活性中心的Tyr314、Lys418形成氢键，结合能为-8.3kcal/mol；8b则通过磺酸酯基团与Asn385产生强静电作用，提示磺酸酯修饰可增强靶标亲和力。

该研究通过多学科技术手段系统阐明了1,4-苯并噻嗪无环核苷的结构特征与靶向作用机制，特别值得注意的是磺酸酯衍生物8b展现出的优异对接性能，为后续抗结核药物开发提供了两类重要启示：其一，苯并噻嗪骨架的平面刚性有利于穿透分枝杆菌蜡质细胞壁；其二，磺酸酯基团的引入可显著提升与DprE1催化中心的相互作用。这些发现不仅丰富了核苷类抗结核药物的结构类型，更为理性药物设计提供了可靠的晶体学和理论计算基础。相关成果发表在《Journal of Heterocyclic Chemistry》上，对解决结核病耐药性问题具有重要战略意义。