综述：胆汁酸的肠肾肝循环及系统性胆汁酸转运蛋白抑制剂的治疗潜力

这篇综述深入探讨了胆汁酸在肠肾肝循环（enteronephrohepatic circulation）中的动态平衡机制，重点解析了肾顶端钠依赖性胆汁酸转运体（ASBT/SLC10A2）在胆汁酸肾病（CN）和急性肾损伤（AKI）中的关键作用。作者提出系统性ASBT抑制剂可通过增强胆汁酸尿液排泄、降低肝胆蓄积和全身胆汁酸水平，为肝病患者的肝肾保护提供新策略。

　　

引言

胆汁酸的肠肝循环（enterohepatic circulation）是维持代谢稳态的核心通路，而肾脏在胆汁酸循环中的角色长期被低估。最新研究揭示了"肠肾肝轴"的存在：肝脏、小肠和肾脏通过NTCP、ASBT、OSTαβ等转运蛋白协同调控胆汁酸分布。胆淤症患者因胆汁酸全身累积导致肾小球滤过增加，进而诱发胆汁酸肾病（CN）和急性肾损伤（AKI）。

肠肾肝胆汁酸循环与肾脏转运机制

健康状态下，肝脏通过NTCP和OATP家族摄取胆汁酸，经BSEP分泌至胆汁；回肠ASBT介导95%胆汁酸重吸收。肾脏每日过滤约100 μmol胆汁酸，但仅1-2 μmol随尿液排出，因近端小管上皮细胞（pTEC）高表达ASBT和OSTαβ实现高效回收。胆淤症时，肝细胞通过MRP3/MRP4将胆汁酸逆流入血，导致血浆胆汁酸升高10-100倍。

胆淤性肝病中的肾脏胆汁酸清除

传统观点认为胆淤症会下调肾ASBT表达，但新证据显示：

1. 人类CN患者肾活检中ASBT蛋白表达持续存在
2. 胆管结扎（BDL）小鼠仅显示ASBT轻微下调
3. 磺化/葡萄糖醛酸化胆汁酸因不被ASBT转运而优先尿排
   关键发现：肾ASBT抑制剂AS0369使BDL小鼠尿胆汁酸排泄增加50倍，血清胆汁酸降低90%，证实肾小管主动重吸收是限制胆汁酸清除的主要瓶颈。

胆汁酸肾病与急性肾损伤的新机制

经典理论认为胆汁酸直接损伤集合管上皮，但活体显微镜技术揭示了新机制链：

1. 高浓度胆汁酸通过pTEC的ASBT富集
2. 诱发氧化应激和细胞死亡，释放碎片形成管型
3. 管型阻塞远端小管，导致上游管腔扩张
4. OSTαβ/MRP3将胆汁酸泵入间质，损伤肾周毛细血管
5. 最终引发间质纤维化和肾小球囊肿
   值得注意的是，ASBT抑制剂通过"靶点保护"机制阻断pTEC内胆汁酸蓄积，使尿排增加与肾保护得以兼得。

ASBT抑制剂的治疗潜力

系统性ASBT抑制剂（如A3907）具有双重价值：

1. 靶向肾脏：阻断pTEC胆汁酸富集，预防CN
2. 全身保护：降低循环胆汁酸，缓解以下并发症：

• 下丘脑TGR5介导的厌食症
• 胆汁酸性心肌病（通过被动扩散进入心肌细胞）
• 肾上腺皮质功能亢进

临床转化需解决：

• 与FXR激动剂/PPAR激动剂联用可能增强疗效
• 需明确不同组织对胆汁酸的毒性阈值

未来展望

肠肾肝轴研究正重塑对肝病肾损伤的认知。针对ASBT的干预策略不仅为CN提供特异性治疗窗口，更为探索胆汁酸全身毒性机制提供了新范式。下一步需通过临床II期试验验证人类患者中的肾保护效应，并探索其在ACLF（慢加急性肝衰竭）合并HRS-AKI（肝肾综合征型急性肾损伤）中的应用价值。