基于计算方法的萹蓄化合物抗登革病毒治疗潜力探索

本研究针对登革病毒(DenV)缺乏FDA批准药物的现状，通过分子对接、药代动力学分析和多尺度模拟等计算生物学方法，系统评估了萹蓄(Polygonum aviculare L.)中17种黄酮类化合物与DENV关键蛋白酶NS2B-NS3的相互作用。研究发现(?)-epicatechin具有最优结合能(-5.6924 kcal/mol)和药物相似性特征，为开发新型抗DENV药物提供了重要候选分子。

　　

登革病毒(DENV)作为全球热带地区最严重的蚊媒传染病之一，每年导致约3.9亿人感染。尽管科学界已努力数十年，但至今仍未开发出针对该病毒的特效药物——这一困境在2023年Lee等人的研究中再次被强调。更棘手的是，DENV存在四种血清型（DENV-1至DENV-4），且感染某型病毒产生的抗体可能加重其他血清型的感染症状，这种现象被称为抗体依赖性增强(ADE)效应。面对这一挑战，研究人员将目光转向了植物源天然化合物，特别是那些在传统医学中已有应用历史的植物成分。

在这项发表于《Journal of Herbal Medicine》的研究中，研究团队选择萹蓄（学名Polygonum aviculare L.，又称prostate knotweed）作为研究对象。这种在中亚和阿尔泰地区传统医学中广泛使用的植物，含有丰富的黄酮类化合物(flavonoids)——这类物质已被证实具有抗氧化、抗炎和广谱抗病毒活性。特别值得注意的是，(?)-epicatechin等黄酮类成分在先前研究中显示出对抗HIV等病毒的潜力，但其对DENV的作用机制尚属未知。

研究采用多层次的计算机辅助药物设计(CADD)策略。首先从PDB数据库获取分辨率1.5 ?的NS2B-NS3蛋白酶晶体结构（PDB ID:2FOM），并通过Ramachandran图验证其质量。从ChEBI数据库获取的17种萹蓄化合物经MOE软件进行分子对接，结合ADMETlab 2.0和SwissADME进行药代动力学预测，最终通过iMODS服务器进行复合物稳定性分析。

【Protein structure】
研究证实NS2B-NS3蛋白酶是由185个氨基酸残基组成的异源二聚体，其三维结构包含α螺旋、β折叠和loop区域的优化组合。质量评估显示88.7%的残基位于Ramachandran图最适区，仅0.7%位于异常区，表明模型可靠性。

【Three-dimensional model of NS2B-NS3 and its quality evaluation】
分子对接结果显示(?)-epicatechin与NS2B-NS3的结合能达-5.6924 kcal/mol，显著优于其他测试化合物。该化合物通过氢键与蛋白酶活性中心的His51、Asp75和Gly82形成稳定相互作用，这种结合模式可能干扰病毒多蛋白(polyprotein)的加工过程。

【Discussion】
与同类研究对比发现，(?)-epicatechin的结合亲和力优于已报道的某些合成抑制剂。值得注意的是，该化合物在ADMET预测中显示出良好的口服生物利用度(OB≥30%)和血脑屏障(BBB)穿透性，且无明显的肝毒性风险。

【Conclusion】
通过弹性网络模型(ENM)和本征值分析证实，(?)-epicatechin-NS2B-NS3复合物具有优异的构象稳定性。分子动力学模拟显示，复合物的均方根波动(RMSF)在活性位点区域低于1.5 ?，表明结合后能维持蛋白刚性。

这项研究首次系统揭示了萹蓄来源(?)-epicatechin作为DENV NS2B-NS3蛋白酶抑制剂的潜力。虽然需要后续湿实验验证，但该发现为开发新型抗DENV药物提供了重要线索，同时展示了计算生物学在天然药物开发中的价值。特别值得注意的是，该化合物对DENV四种血清型可能具有广谱抑制作用——这一假设值得在后续研究中重点探索。研究也为其他植物源抗病毒药物的开发提供了可借鉴的方法学框架。