萘-吡唑啉衍生物作为阿尔茨海默病神经保护剂的设计、合成与生物活性评价

本研究针对阿尔茨海默病（AD）现有疗法仅能缓解症状且副作用显著的临床困境，设计合成10种新型萘-吡唑啉衍生物作为乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂。通过体外实验发现化合物AJ-a的IC50 值达56.15±1.84 μM，斑马鱼模型行为学实验及分子对接（-12.436 kcal/mol）证实其显著抑制活性，为开发靶向AChE的AD修饰疗法提供新候选分子。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球老龄化社会最棘手的神经退行性疾病，每年导致近千万患者陷入记忆迷宫与认知崩塌。尽管淀粉样蛋白假说和tau蛋白假说为AD机制研究指明方向，但现有临床主力药物——乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE inhibitors）如多奈哌齐（donepezil）仅能短暂缓解症状，且伴随胃肠反应等副作用。更严峻的是，这些药物无法阻断Aβ₄₂
寡聚体对NMDA受体的过度激活引发的钙离子（Ca²⁺
）内流风暴，导致神经元不可逆损伤。当学术界发现吡唑啉衍生物可通过结合AChE芳香口袋的TRP-86残基增强抑制活性，而萘环结构能模拟多奈哌齐的关键药效团时，Taif大学的研究团队敏锐捕捉到分子杂交策略的突破潜力。

研究人员采用理性药物设计方法，通过四步反应构建10种萘-吡唑啉杂化分子（AJ-a至AJ-j）。关键步骤包括：1）氯乙酰氯与1-萘胺缩合制备2-氯-N-萘基乙酰胺中间体；2）取代苯乙酮与芳醛缩合生成查尔酮衍生物；3）与肼环化构建吡唑啉核心。活性评价整合体外酶抑制实验、斑马鱼T迷宫行为测试及分子对接技术，样本来源于商业试剂供应商。

材料与方法
采用硅胶薄层色谱（TLC）监控反应进程，展开剂为石油醚-乙酸乙酯体系，终产物经乙醇重结晶纯化。

化学合成
如Scheme 1所示，2-氯-N-萘基乙酰胺（2）在0-5°C无水条件下合成，随后与取代查尔酮5(a-j)环合，获得系列吡唑啉衍生物。核磁共振氢谱（¹
H NMR）证实AJ-a的萘环质子峰出现在7.82-8.12 ppm区间。

结论
化合物AJ-a展现出三重优势：体外IC₅₀
值显著低于先导化合物；斑马鱼新型潜水试验中改善空间记忆；分子对接揭示其萘环与AChE催化活性中心（CAS）的π-π堆积作用，而吡唑啉片段与外周阴离子位点（PAS）形成氢键网络。这种双位点结合模式较传统单靶点抑制剂更具治疗潜力。

这项发表于《Journal of the Indian Chemical Society》的研究，首次证实萘-吡唑啉杂合分子可通过稳定胆碱能传递与干预Aβ₄₂
毒性双重机制对抗AD。特别值得注意的是，AJ-a与TRP-86的相互作用能（-12.436 kcal/mol）超越临床参照药物，为开发新一代神经保护剂奠定基础。团队负责人Abuzer Ali指出，该系列化合物后续将进行血脑屏障穿透性优化，以解决当前AD药物研发中最大的递送瓶颈。