贝达喹啉联合普托马尼和不同剂量利奈唑胺治疗耐药结核病的48周长期疗效与安全性评估

针对耐药结核病(DR-TB)治疗中利奈唑胺(LZD)剂量相关毒性与疗效平衡的临床难题，印度多中心研究团队开展了一项随机对照试验，评估贝达喹啉(BDQ)+普托马尼(Pa)+LZD(BPaL)方案中LZD剂量阶梯递减(600mg→300mg)的长期疗效。结果显示三组(全程600mg/9周后减量/13周后减量)48周无复发生存率均达88%，且未出现BDQ/Pa/LZD获得性耐药，为优化DR-TB治疗方案提供了重要循证依据。

　　

结核病仍是全球重大公共卫生威胁，其中耐药结核病(DR-TB)的治疗尤为棘手。尽管含贝达喹啉(BDQ)的新方案将治疗成功率提升至68%，但利奈唑胺(LZD)600mg长期使用导致的骨髓抑制和神经毒性制约了其临床应用。更关键的是，对于BDQ+普托马尼(Pa)+LZD组成的BPaL方案，不同LZD剂量对长期疗效的影响尚不明确，且缺乏复发模式与耐药演变的系统评估。这些问题直接影响着全球DR-TB治疗策略的优化。

为解答这些关键问题，印度国家结核病研究所领衔的研究团队开展了一项多中心随机对照试验，比较三种BPaL方案在预广泛耐药结核病(PreXDR-TB)患者中的48周长期结局。研究证实LZD剂量阶梯递减方案(9周或13周后减至300mg)与标准剂量方案疗效相当，且首次通过全基因组测序揭示了复发模式与耐药特征。该成果发表于《Journal of Infection》，为DR-TB个体化治疗提供了重要循证依据。

研究采用三项关键技术方法：1)多中心随机对照试验设计，纳入403例PreXDR-TB患者分为三组不同LZD剂量方案；2)表型药物敏感性试验(MGIT DST)检测14种抗结核药物的基线及复发时耐药谱；3)全基因组测序(WGS)分析基线及复发菌株的谱系与耐药突变，区分复发与再感染。主要终点为48周无复发生存率。

【结果】

1. 主要疗效终点
   在改良意向治疗(mITT)人群中，三组48周无复发生存率高度一致：LZD全程600mg组87% vs 9周减量组88% vs 13周减量组88%。非劣效性分析证实减量方案不劣于标准方案(界值-0.1)。

2. 复发模式分析
   14例复发中，12例为细菌学复发，2例临床复发。WGS分析10对可用样本显示：8例为同谱系复发(内源性复燃)，2例为不同谱系再感染。值得注意的是，78.6%复发发生在治疗后24周内，其中28.6%集中在治疗后12周内。

3. 耐药演变特征
   表型与基因型检测均未发现BDQ、Pa或LZD获得性耐药。复发菌株保持对核心药物的敏感性，但伴发其他耐药：乙胺丁醇(14/14)、吡嗪酰胺(11/14)、乙硫异烟胺(6/14)等。两例再感染患者出现对阿米卡星的新发耐药。

4. 治疗反应预测因子
   多因素分析显示：治疗9周内痰培养转阴(HR=0.42)和治疗期间体重增加>5kg(HR=0.31)是良好预后的独立预测因子。基线特征如营养状态、肺部病变范围等未显示显著预测价值。

5. 安全性长期随访
   治疗期出现的LZD相关不良事件大多缓解：贫血(183例)91.8%缓解，血小板减少(64例)85.9%缓解，周围神经病变(66例)92.4%缓解。仅6例(1.6%)在48周随访时仍有持续毒性，均来自全程600mg或13周减量组。

【结论与意义】
这项研究首次系统评估了BPaL方案中LZD剂量调整的长期疗效与安全性，获得三项重要发现：首先，LZD在9周或13周后减至300mg的方案与全程600mg等效，且毒性更低，为临床剂量优化提供了直接证据；其次，通过WGS技术证实多数复发为内源性复燃(80%)，且集中在治疗后半年内，提示需要加强早期监测；最后，核心药物(BDQ/Pa/LZD)无获得性耐药的特征，保障了这些药物在复发患者再治疗中的可用性。

该研究对DR-TB临床实践具有重要指导价值：1)支持将LZD阶梯减量方案纳入指南，平衡疗效与毒性；2)强调治疗后第一年特别是前6个月的密切随访；3)证实治疗早期(9周)微生物学反应和体重变化可作为预后评估的简易指标。这些发现将直接影响全球DR-TB治疗策略的制定，尤其为高负担国家的方案优化提供了关键数据。

研究团队特别指出，尽管BPaL方案显示出良好前景，但需注意两点局限：伴发耐药模式可能限制后续治疗方案选择；不同结核分枝杆菌谱系对治疗反应的潜在差异仍需更大样本验证。未来研究应关注如何整合基因组学特征与临床指标，进一步提升DR-TB的个体化治疗水平。