螺旋肽类化合物结构-功能关系研究：靶向Cu2+ 螯合治疗阿尔茨海默病的新策略

为解决阿尔茨海默病(AD)中铜离子(Cu2+ )与β淀粉样蛋白(Aβ)复合物产生活性氧(ROS)的难题，研究人员设计了一系列水溶性螺旋肽类化合物(HQT peptoids)，通过调控螺旋稳定性、亲水基团位置及金属结合配体(MBLs)预组装结构，实现了对Cu2+ 的高选择性螯合和ROS抑制。该研究为AD治疗提供了新型分子设计策略。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其病理机制与铜离子(Cu²⁺
)的代谢紊乱密切相关。当Cu²⁺
与β淀粉样蛋白(Aβ)结合形成复合物时，会通过氧化还原循环产生活性氧(ROS)，导致神经元氧化损伤。虽然金属螯合疗法被认为是潜在治疗策略，但现有螯合剂面临选择性差、水溶性低、血脑屏障穿透困难等挑战。

针对这一难题，研究人员聚焦于肽类化合物(peptoids)这一新型分子平台。这类N-取代甘氨酸寡聚物具有合成简便、构象稳定、蛋白酶抗性强等优势，且能通过引入手性侧链形成螺旋结构。前期研究发现，含2,2':6',2″-三联吡啶(Terpy)和8-羟基喹啉(HQ)双配体的螺旋六聚体对Cu²⁺
具有优异选择性，但疏水性结构导致水溶性差。通过引入N,N-二异丙基乙二胺(Nⁱ
Pr₂
ae)亲水基团，团队开发出水溶性衍生物HQT1，但其在缓冲溶液中的溶解性仍不理想。

为优化分子设计，研究人员系统研究了螺旋稳定性、亲水基团类型/数量/位置与功能活性的关系。通过固相亚单体法合成了HQT1-HQT6系列化合物，采用紫外-可见光谱(UV-Vis)、圆二色谱(CD)、电子顺磁共振(EPR)等技术表征其结构特征。溶解度测试显示，含两个Nⁱ
Pr₂
ae基团的HQT1、HQT2、HQT4-HQT5在缓冲液中溶解性最佳(10⁴
-10⁵
mg/L)，而含单一亲水基团的HQT6则出现轻微沉淀。

CD分析揭示了螺旋稳定性的关键作用：HQT1(含4个Nspe手性基团)呈现典型的双负峰(205/220 nm)，表明其具有最稳定的螺旋结构；逐步减少Nspe数量后，HQT4-HQT6的螺旋稳定性相应降低；而HQT2因亲水基团位置改变几乎丧失螺旋结构。金属结合研究表明，所有HQT肽类均能形成1:1的Cu-peptoid复合物，结合常数K_A
达10¹⁵
M^-1
。EPR谱显示这些复合物均为扭曲的四角锥几何构型，其中CuHQT1的几何对称性最高(A_II
=168.82×10⁴
cm^-1
)。

功能实验发现，螺旋稳定性与ROS抑制能力呈正相关：在无Zn²⁺
干扰时，HQT1-HQT6对CuAβ诱导的ROS抑制率达87-95%；但当存在Zn²⁺
竞争时，只有螺旋结构最稳定的HQT1仍保持79.6%抑制率。值得注意的是，HQT6虽螺旋稳定性中等，但因金属结合配体的预组装程度最佳，在Zn²⁺
存在下展现出84.5%的优异抑制性能。通过联合使用Zn²⁺
螯合剂PT1，HQT1的ROS抑制率可进一步提升至99%。

该研究阐明了螺旋肽类化合物的"结构-功能"关系：螺旋稳定性决定Cu²⁺
/Zn²⁺
选择性，而金属结合配体的预组装程度影响构象重排效率；亲水基团的N-末端修饰优于C-末端，且双亲水基团能显著改善溶解性。这些发现为设计新一代AD治疗药物提供了重要理论依据，相关成果发表在《Journal of Inorganic Biochemistry》上。