高剂量皮下注射苄星青霉素G（SCIP）预防风湿热的安全性和药代动力学：一项单臂IIa期临床试验

为解决风湿热二级预防中传统肌注苄星青霉素G（IM BPG）依从性差、药效维持不足等问题，新西兰研究人员开展了一项IIa期临床试验，评估高剂量皮下注射苄星青霉素G（SCIP）的安全性和药代动力学。结果显示，SCIP在10周间隔给药方案下，97.5%受试者血药浓度维持在10 ng/mL以上达78%时间，显著优于标准IM BPG方案（49%），且仅报告1例轻微不良事件。该研究为改善风湿热预防提供了创新给药策略。

　　

风湿热这个听起来有些古老的疾病，至今仍在全球范围内困扰着超过4000万患者，其中多数生活在低收入国家。更令人揪心的是，在新西兰和澳大利亚的原住民社区，这个本可通过抗生素预防的疾病仍在肆虐。当前的标准预防方案——每3-4周肌内注射苄星青霉素G（IM BPG）存在两大痛点：注射疼痛导致依从性低下，以及血药浓度在给药间隔后期常低于传统保护阈值20 ng/mL。更棘手的是，最新研究显示实际保护浓度可能只需10 ng/mL，但如何确保长期维持这个"保护伞"仍是未解难题。

新西兰惠灵顿的研究团队独辟蹊径，开发出高剂量皮下注射苄星青霉素G（SCIP）的创新方案。这项发表在《Journal of Infection》的IIa期临床试验给出了令人振奋的结果：通过将给药间隔延长至10周，采用皮下注射方式，不仅显著改善了患者体验，还使97.5%的受试者血药浓度维持在10 ng/mL以上的时间达到78%，远超IM BPG方案的49%。更难得的是，在182次给药中仅出现1例轻微不良反应，且67%受试者血药浓度能维持在传统20 ng/mL标准以上。

研究团队采用了几项关键技术：1）基于体重分层（30-60kg和>60kg）的剂量方案；2）使用干燥血斑（DBS）技术采集31名受试者的169份样本进行群体药代动力学建模；3）通过NONMEM软件构建零级吸收模型，引入体脂率作为关键协变量；4）开展3950次蒙特卡洛模拟比较SCIP与IM BPG在不同依从性场景下的药效覆盖。

【Participant characteristics】研究纳入55名7-44岁有风湿热病史的患者，平均体重83kg，BMI 30 kg/m²
，其中40%为毛利人，38%为太平洋岛民。37人接受多次SCIP注射，最多达8次。

【Pain scores】疼痛评分显示：注射时中位疼痛评分仅2分（0-10分制），24小时后降至3分，72小时后归零。仅1.8%受试者报告注射时剧痛（≥8分），5.5%次日出现中重度疼痛。

【Skin monitoring】皮肤监测发现：56.4%受试者注射当日出现注射部位红斑，但3天后降至23.6%，且无长期皮肤不良反应。

【Pharmacokinetic modelling】药代模型揭示：吸收半衰期t_{?, abs}
达11.86天，BMI通过幂函数影响吸收时长（指数0.742）。脂肪游离质量较总体重更能预测分布容积（V/F=28.2 L/70kg）。

【Simulations】模拟显示：优化后的SCIP方案（60kg为分界，8.4-10.8 MU）可使97.5%患者维持>10 ng/mL的时间达80%，较标准IM BPG方案提升67%。即使考虑IM BPG漏注2次的情况，SCIP仍保持优势。

这项研究颠覆了风湿热预防的传统认知：首先，皮下注射这种"非常规"给药途径被证实安全可行，且患者接受度高；其次，延长给药间隔非但不会降低保护效果，反而通过提高单次剂量实现了更稳定的血药浓度；更重要的是，研究首次量化了不同保护阈值下的药效覆盖率，为后续方案优化提供了精准模型。正如研究者强调的，当保护阈值设为更符合实际的10 ng/mL时，SCIP的优势更为明显，这对资源匮乏地区尤为重要。当然，该方案在非预充式制剂地区的适用性、长期保护效果等仍需进一步验证，但无疑为终结风湿热这个"可预防的悲剧"开辟了新道路。