H2 DEDPA衍生物与[nat/68 Ga]Ga3+ 配位化学研究：刚性结构修饰对放射性标记及体内稳定性的影响

本研究针对PET成像中Ga3+ 螯合剂开发的关键问题，系统探究了三种刚性化H2 DEDPA衍生物（CHXDEDPA2? 、CpDEDPA2? 、CBuDEDPA2? ）与[68 Ga]Ga3+ 的配位化学特性。通过X射线晶体学、DFT计算和稳定性常数测定，发现CHXDEDPA2? 形成的复合物具有最优热力学稳定性（log KGaL =24.94）和体内稳定性，为开发新型放射性示踪剂提供了分子设计依据。

　　

在核医学领域，镓-68(⁶⁸
Ga)因其理想的物理特性（t_1/2
=67.8 min）成为PET成像的重要放射性核素。然而，现有临床使用的螯合剂如DOTA和NOTA存在标记条件苛刻、动力学缓慢等问题，而新型非环螯合剂HBED虽性能优异但合成复杂。如何开发兼具高效标记能力和优异体内稳定性的螯合剂，成为制约⁶⁸
Ga放射性药物发展的关键瓶颈。

针对这一挑战，西班牙拉科鲁尼亚大学、威斯康星大学麦迪逊分校等机构的研究人员Carlos Platas Iglesias、Eszter Boros等团队合作，在《Journal of Inorganic Biochemistry》发表了关于H₂
DEDPA衍生物配位化学的系统研究。该工作聚焦通过刚性结构修饰策略，探究中心间隔基（乙二胺→环己二胺/环戊二胺/环丁二胺）对Ga³⁺
配合物性能的影响规律。

研究采用多学科技术手段：X射线衍射解析Ga(CpDEDPA)·3H₂
O和Ga(CBuDEDPA)·H₂
O单晶结构；DFT计算优化溶液相几何构型并预测NMR化学位移；分光光度滴定法测定热力学稳定性常数（1 M NaCl，25°C）；放射性TLC/HPLC评估⁶⁸
Ga标记效率；小鼠模型（n=4）进行PET成像和生物分布研究。

3.1 合成与晶体结构
通过2-丙醇回流法合成三种Ga³⁺
配合物（产率56-70%）。X射线分析显示所有配合物均呈现扭曲八面体构型，N₄
O₂
六齿配位。关键发现是Ga-N_amine
键长差异：CHXDEDPA^2?
（2.111-2.112 ?）<>^2?
（2.130-2.135 ?），表明环己基骨架更适配Ga³⁺
离子半径。

3.2 溶液结构
¹
H NMR显示配合物在D₂
O中保持C₂
对称性，DFT计算的化学位移与实验值偏差仅0.08 ppm。特别值得注意的是，甲基质子H7的化学位移差Δδ随环尺寸减小而增大：CHXDEDPA^2?
（-0.17 ppm）→CpDEDPA^2?
（0 ppm）→CBuDEDPA^2?
（+0.42 ppm），反映配体刚性度递增。

3.3 热力学稳定性
采用"酸性解离+碱性解离"双模式测定，发现稳定性顺序：CHXDEDPA^2?
（log K_GaL
=24.94）>CpDEDPA^2?
（21.90）>CBuDEDPA^2?
（19.50）。pGa值（pH 7.4）分析显示，考虑[Ga(OH)₄
]^?
水解效应后，CHXDEDPA^2?
（12.6）仍显著优于HBED（18.4）。

3.4 ⁶⁸
Ga标记实验
室温标记实验（0.5 M NH₄
OAc，pH 5）显示CHXDEDPA^2?
和CpDEDPA^2?
在10 nmol浓度即可实现>98%标记率，而CBuDEDPA^2?
仅50%。DTPA挑战实验中，CpDEDPA^2?
复合物1 h保留率96.67±0.85%，略优于CHXDEDPA^2?
（94.80±1.65%）。

3.5 体内生物分布
小鼠PET成像揭示关键差异：[⁶⁸
Ga][Ga(CHXDEDPA)]⁺
呈现肝肾混合清除，而[⁶⁸
Ga][Ga(CpDEDPA)]⁺
出现显著血液滞留（2 h达14.21±1.67%ID/g）。尿液代谢分析证实前者100%完整，后者发生明显解离。

该研究通过构效关系解析，确立了环己二胺修饰的CHXDEDPA^2?
作为最优⁶⁸
Ga载体：其六齿配位模式形成键长适中的Ga-N_amine
（2.111 ?），赋予配合物超高稳定性（pGa=12.6）；刚性结构虽增加疏水性导致肝清除，但确保了体内稳定性。相较之下，环戊二胺修饰虽改善标记动力学，但热力学稳定性不足导致体内解离。这一发现为设计"可室温标记-高稳定"双优型螯合剂提供了明确指导：适度刚性化（如环己基）优于过度刚性（环丁基）或柔性结构。未来研究可聚焦CHXDEDPA^2?
的双功能衍生物开发，平衡靶向性与药代动力学特性。