含磺酰基功能化NHC配体的金(I)配合物：抗癌药物设计、合成及作用机制研究

本研究针对铂类药物毒副作用及金基药物稳定性不足的问题，设计合成了一系列含磺酰基功能化N-杂环卡宾（NHC）配体的Ag(I)/Au(I)配合物。通过体外实验证实[AuCl(Bn LPh )]对多种癌细胞系具有显著活性（IC50 5.4-30.6 μM），其通过抑制硫氧还蛋白还原酶（TrxR）破坏氧化还原稳态诱导凋亡，为开发新型金基抗癌药物提供了重要依据。

　　

在癌症治疗领域，铂类药物如顺铂（cisplatin）长期作为化疗金标准，但其严重的肾毒性、神经毒性等副作用限制了临床应用。与此同时，金基药物如抗关节炎药金诺芬（auranofin）虽展现出抗癌潜力，却因Au-P键不稳定导致体内快速降解。如何通过配体设计增强金配合物的稳定性并优化其抗癌机制，成为生物无机药物化学的研究热点。

法国斯特拉斯堡大学等机构的研究团队创新性地将具有生物活性的磺酰基引入N-杂环卡宾（NHC）配体，设计合成出[AgBr(NHC)]和[AuCl(NHC)]系列配合物。通过系统的体外实验和机制研究，发现[AuCl(^Bn
L^Ph
)]能选择性抑制硫氧还蛋白还原酶（Thioredoxin Reductase, TrxR），通过破坏氧化还原平衡诱导癌细胞凋亡，对11种人类癌细胞系平均IC₅₀
达18.9 μM，且能克服铂类耐药性。这项发表于《Journal of Inorganic Biochemistry》的研究，为开发靶向TrxR的高稳定性金基抗癌药物提供了新思路。

研究采用溶剂法合成磺酰基功能化NHC配体及其金属配合物，通过核磁共振（NMR）、质谱（ESI-MS）和X射线单晶衍射进行结构表征。体外实验采用MTT法评估二维培养癌细胞毒性，酸性磷酸酶（APH）检测三维肿瘤球体活性。机制研究包括：DTNB法测定TrxR/谷胱甘肽还原酶（GR）抑制活性，CM-H₂
DCFDA探针检测活性氧（ROS），Mito-ID试剂盒分析线粒体膜电位（MMP），Hoechst 33342染色观察细胞凋亡形态。

2.1 配合物合成与表征
通过Ag₂
O介导的卡宾转移反应合成直线型Au(I)配合物，X射线衍射显示[AuCl(^Bn
L^Ph
)]存在3.256 ?的亲金相互作用（aurophilic interaction）。稳定性实验证实金配合物在生理条件下72小时内保持稳定，而银配合物易降解。

2.2 二维细胞毒性
苯基修饰的金配合物[AuCl(^Bn
L^Ph
)]活性最优，对神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞IC₅₀
低至5.4 μM，显著优于相应银配合物（20.5 μM）。结构-活性关系（SAR）表明：金配合物活性>银配合物，苯基修饰>叔丁基修饰。

2.3 耐药性研究
在顺铂耐药株C13*（RF=10.9）和奥沙利铂耐药株LoVo-OxPt（RF=13）中，金配合物耐药因子（RF）均<1.3，证实其能克服铂类耐药机制（如药物外排泵P-gp过表达）。

2.4 三维肿瘤球体实验
[AuCl(^Bn
L^Ph
)]在HCT-15结肠癌球体中活性（IC₅₀
9.2 μM）是顺铂的7.4倍，而银配合物在3D模型中活性显著降低（IC₅₀

128 μM）。

2.5 TrxR抑制机制
金配合物对TrxR的半数抑制浓度（IC₅₀
）达纳摩尔级，且选择性优于银配合物（后者同时抑制GR）。细胞实验显示金配合物使TrxR活性降低40%，并引发ROS水平升高2-3倍。

2.6 凋亡诱导
线粒体膜电位检测显示40%细胞出现去极化，Hoechst 33342染色证实典型的染色质凝聚等凋亡形态特征。

该研究通过精准的配体设计，成功开发出具有TrxR靶向性的高稳定性金(I)-NHC配合物。与临床药物金诺芬相比，[AuCl(^Bn
L^Ph
)]通过强Au-C键避免体内降解，其独特的磺酰基修饰不仅增强细胞摄取，还通过干扰氧化还原稳态发挥双重作用。研究首次揭示金/银配合物在3D肿瘤模型中的活性差异，为临床前研究提供了更可靠的评价体系。这些发现推动了金属药物从"非特异性DNA损伤"向"靶向氧化应激"治疗策略的转变，对开发新一代抗癌金属配合物具有重要指导意义。