靶向G-四链体DNA的金属配合物在抗癌治疗中的潜力解码

本文聚焦铂类化疗药物毒副作用大、靶点单一的临床困境，系统综述了靶向G-四链体DNA（G4）的金属配合物研究进展。通过分析其结构特性、G4结合模式（如end-stacking和groove binding）及光动力治疗（PDT）潜力，揭示了这类化合物在抑制端粒酶活性、调控癌基因表达方面的独特优势，为开发低毒性多靶点抗癌药物提供了新思路。

　　

癌症治疗领域长期面临铂类药物（如顺铂）毒性大、靶向性差的挑战。传统化疗药物通过破坏DNA双链杀伤癌细胞，但会无差别攻击健康细胞，导致严重副作用。近年来，DNA的特殊二级结构——G-四链体（G-quadruplex, G4）成为研究热点，这种由鸟嘌呤富集区形成的四链结构广泛存在于端粒和癌基因启动子区域，能调控基因表达和维持基因组稳定性。靶向G4的小分子可通过抑制端粒酶活性和阻断癌基因转录选择性诱导癌细胞凋亡，但有机小分子存在结合力弱、稳定性差等缺陷。

在此背景下，印度科学研究院的研究团队在《Journal of Inorganic Biochemistry》发表综述，系统梳理了金属配合物靶向G4的抗癌机制。这类化合物结合了金属离子的独特配位几何与有机配体的可设计性，能通过end-stacking（末端堆叠）、groove binding（沟槽结合）等模式高选择性稳定G4结构。研究团队通过结构-活性分析发现，平面型Ni(II)/Cu(II)配合物更易堆叠于平行G4的终端G-四分体（G-tetrad），而八面体Ru(II)配合物则倾向沟槽结合。值得注意的是，部分金属配合物（如Pt-卟啉衍生物）兼具G4稳定性和光动力效应，在光照下可产生活性氧（ROS）实现协同治疗。

关键技术方法包括：1）圆二色谱（CD）和表面等离子共振（SPR）分析G4结合特性；2）细胞成像技术追踪金属配合物在G4富集区的分布；3）MTT法评估体外抗增殖活性；4）小鼠移植瘤模型验证体内疗效。

【G-quadruplex DNA及其在癌症中的生物学意义】
G4由Hoogsteen氢键连接的G-四分体堆叠而成，在K⁺
/Na⁺
存在下稳定存在。癌细胞内G4富集于端粒（如hTERT基因）和原癌基因启动子（如c-Myc、KRAS），其形成可阻断DNA复制叉进程并抑制转录因子结合。

【金属配合物与有机小分子的比较】
金属配合物的优势在于：1）几何构型多样（如平面四方形的Cu(II)-salen更易嵌入G4）；2）可调控氧化态增强DNA结合；3）配体修饰灵活（如引入菲啰啉可提高荧光标记效率）。

【结合模式】
共价结合型（如顺铂衍生物）易引起脱靶效应，而非共价结合的Zn(II)-酞菁可通过π-π堆积使G4熔解温度（T_m
）提升20℃。

【G4稳定化金属配合物】
Ni(II)-corrole可选择性抑制乳腺癌细胞（MCF-7）端粒酶活性，IC₅₀
达0.8 μM；而Ru(II)-polypyridyl复合物能下调c-Myc表达，诱导卵巢癌细胞凋亡。

【生物成像应用】
Tb(III)配合物通过G4诱导的配体敏化发光，实现活细胞端粒G4动态可视化，发射寿命长达1.2 ms。

【光动力治疗】
Ir(III)-联吡啶衍生物在蓝光激发下产生¹
O₂
，对黑色素瘤细胞的PDT指数比暗条件高15倍。

结论指出，尽管目前尚无G4靶向金属药物进入临床，但这类化合物在克服铂类药物缺陷方面展现出三大潜力：1）通过多价键合实现高亲和力G4识别；2）整合诊疗功能（如Ln(III)配合物的MRI/荧光双模成像）；3）时空可控的光激活特性。未来需解决的关键问题包括降低过渡金属的系统毒性和提高肿瘤靶向递送效率。