嗜酸性筋膜炎与硬斑病共享炎症性细胞死亡、自身DNA识别及JAK/STAT信号增强的分子特征

本研究针对嗜酸性筋膜炎(EF)和硬斑病这两种纤维化疾病的发病机制不明问题，通过基因表达谱分析、Ingenuity通路分析和免疫组化技术，首次揭示两者共享T细胞激活、坏死性凋亡(necroptosis)、cGAS/STING通路激活及JAK/STAT信号上调等关键分子特征。研究发现TYK2在两种疾病中显著上调(p<0.001)，为JAK抑制剂治疗提供了理论依据，对开发靶向疗法具有重要临床意义。

　　

在皮肤纤维化疾病领域，嗜酸性筋膜炎(EF)和硬斑病(morphea)如同两个难解的谜题。EF患者会经历从皮肤到筋膜的进行性纤维化，导致"木棍样"肢体畸形和关节挛缩；而硬斑病则表现为局部皮肤硬化，两者都严重影响患者生活质量。尽管临床观察提示二者可能存在关联，但长期以来缺乏分子水平的证据。更棘手的是，传统组织学检查显示这两种疾病炎症细胞浸润稀少，与其严重的纤维化表现形成鲜明对比，这种矛盾现象一直困扰着临床医生和科研人员。

为破解这个谜团，来自Mass General Brigham的研究团队在《Journal of Investigative Dermatology》发表了一项突破性研究。研究人员采用多组学方法，对6例EF和10例硬斑病患者的病变组织进行系统分析，并与健康皮肤(HS)对比。关键技术包括：NanoString转录组分析揭示基因表达特征；Ingenuity Pathway Analysis进行通路富集；免疫组化验证关键蛋白表达。样本来源于Brigham and Women's Hospital的存档石蜡包埋(FFPE)组织。

【基因表达特征】研究发现EF与硬斑病存在惊人的分子相似性：51/61差异表达基因(DEG)、80/99经典通路和40/51上游调控因子在两个疾病中重叠。尤为重要的是，尽管组织学表现"寡炎症"，但两者均显示强烈的T细胞活化和细胞毒性特征，提示少量T细胞可能驱动纤维化进程。

【细胞死亡与免疫识别】研究首次揭示EF和硬斑病共享坏死性凋亡特征，并发现自身DNA识别系统cGAS/STING通路的激活。这导致I型、II型和III型干扰素信号级联反应，形成持续的炎症-纤维化循环。

【JAK/STAT信号】最具治疗指导意义的发现是JAK/STAT通路的全面激活：EF中7个JAK/STAT分子显著上调，硬斑病中9个上调。其中TYK2在EF(p=0.0007)和硬斑病(p=0.0002)中上调最显著。免疫组化证实JAK1和STAT1在T细胞、树突状细胞和巨噬细胞中活化。

【临床转化价值】该研究首次从分子层面证实EF与硬斑病的本质相似性，解决了长期争议。更关键的是，研究指出JAK抑制剂(如靶向TYK2)和坏死性凋亡抑制剂可能成为突破性治疗方案。作者特别强调，针对这些共有通路的靶向治疗可能比现有疗法更有效，为改善患者预后带来新希望。

这项研究不仅为理解纤维化疾病提供了新范式，其发现的生物标志物还有助于临床诊断和疗效监测。正如研究者所言："我们首次描绘了EF和硬斑病的共同分子图谱，这张图谱将指引我们开发更精准的治疗策略。"该成果为转化医学研究树立了典范，也为其他纤维化疾病的研究提供了重要参考。