皮肤驻留记忆CD8+ T细胞在过敏性接触性皮炎模型中的持久性依赖TCR信号传导机制研究

为解决CD8+ 组织驻留记忆T细胞（TRM ）在炎症性皮肤疾病中的作用机制争议，研究人员通过小鼠过敏性接触性皮炎（ACD）模型，结合Nur77标记的TCR信号分析，发现表皮CD8+ TRM 细胞的生成无需抗原，但其长期存续严格依赖特异性抗原及TCR信号。该研究为靶向TRM 的皮肤病治疗策略提供了理论依据。

　　

皮肤是人体抵御病原体的第一道防线，其中表皮驻留的CD8⁺
记忆T细胞（T_RM
）在清除感染中发挥关键作用。然而，这些细胞也是银屑病、过敏性接触性皮炎（ACD）等炎症性皮肤疾病的“双刃剑”——它们能错误攻击无害物质或自身蛋白，导致慢性炎症。长期以来，学界对T_RM
细胞的存续机制存在争议：是依赖持续抗原刺激，还是仅需炎症环境即可？来自哥本哈根大学的研究团队通过系统性实验，在《Journal of Investigative Dermatology》发表的研究给出了明确答案：T_RM
细胞的生成可由炎症驱动，但长期存活必须依赖抗原特异性TCR信号。

研究采用四种接触性过敏原（DNFB、肉桂醛、PPD、MI）的小鼠模型，结合流式细胞术、Western blot检测抗原持久性、单细胞TCR测序及过继转移实验。关键发现包括：

CD8⁺
T_RM
细胞在表皮中可存续超一年
DNFB致敏后，表皮中CD69⁺
CD103⁺
T_RM
细胞持续365天，且始终存在Nur77⁺
亚群（TCR激活标志），而增殖标记Ki67⁺
细胞随时间减少。

DNP蛋白复合物在表皮长期存在
Western blot显示DNFB衍生的DNP修饰蛋白可持续检出至365天，强度虽降低但未消失，为TCR持续激活提供物质基础。

TCR克隆选择性扩增
单细胞测序揭示180天时克隆分布更集中（50%细胞来自前48个克隆，30天时需118个克隆），Gini系数证实克隆不均一性增强，提示抗原驱动优势克隆筛选。

Nur77表达与T_RM
存续正相关
对比三种过敏原，仅MI（与DNFB类似）诱导的T_RM
同时表达Nur77并长期存续，而肉桂醛/PPD组细胞90天即消失且无Nur77激活。

过继转移验证抗原必要性
将DNFB致敏的淋巴结细胞输入未接触抗原的小鼠，虽炎症环境（SLS处理）可短期（30天）维持T_RM
，但90天时细胞消失；而追加0.01% DNFB则能挽救长期存续，且伴随Nur77表达。

讨论与意义
该研究首次明确：T_RM
的生成与存续是解耦的——炎症足以启动其分化，但长期驻留需抗原-TCR-MHC I三元信号。这一发现解释了既往争议：不同研究中T_RM
存续差异可能源于抗原持久性（如DNFB/MI的蛋白修饰稳定）或局部炎症强度（影响IL-15等细胞因子）。

临床转化方面，靶向TCR信号或清除持久性抗原（如ACD中的半抗原）或可成为治疗慢性炎症的新策略。例如，阻断Nur77通路可能选择性清除致病性T_RM
而不影响抗感染免疫。此外，研究提示接触性过敏原的化学性质（如修饰蛋白稳定性）直接影响疾病慢性化，这对职业防护和过敏原筛选具有指导价值。

局限性在于未能定量检测所有过敏原的皮肤残留量，但过继转移实验已严格验证抗原依赖性。未来需探索慢性炎症中细胞因子（如TGFβ）如何与TCR信号协同维持T_RM
生态位。这项研究为理解免疫记忆的“双面性”提供了范式，也为精准免疫干预奠定了理论基础。