含β-二酮酸酯的钌(II)配合物合成及其与生物相容性离子液体协同抗肿瘤/抗菌效应研究

【编辑推荐】为开发兼具抗癌/抗菌活性的双功能药物，研究者设计合成新型(η6 -对伞花烃)钌(II)配合物[(η6 -p-cym)Ru(O,O)Cl]，通过DNA/HSA相互作用实验发现含烯烃链的配合物1活性最优，其与生物相容性离子液体(BIO-ILs)联用可显著增强对HeLa细胞的选择性杀伤（MIC达0.078 mg/mL），为克服铂类药物毒性和抗生素耐药性提供新策略。

　　

在生物无机药物发展史上，顺铂的发现虽开创了金属抗癌药物先河，但其严重的骨髓抑制和肾毒性始终是临床应用的桎梏。这些副作用源于其与血清白蛋白(HSA)和谷胱甘肽的非特异性结合。面对这一困境，科学家将目光转向钌(Ru)配合物——这类金属化合物不仅能通过配体调控实现结构优化，其特有的"转移机制"还可利用人体铁转运系统靶向肿瘤组织。目前进入II期临床的NAMI-A和KP1019已证实钌药物的潜力，但如何进一步提升选择性和克服耐药性仍是关键挑战。与此同时，全球抗生素耐药危机迫使研究者寻找新型抗菌剂，而钌配合物对MRSA等耐药菌的独特作用机制展现出双重应用前景。

在此背景下，来自塞尔维亚的研究团队在《Journal of Inorganic Biochemistry》发表创新研究。他们设计合成三个新型(η⁶
-对伞花烃)钌(II)配合物（1-3），重点研究其与生物相容性离子液体(BIO-ILs)的协同效应。通过X射线晶体学确认结构后，采用紫外光谱、荧光猝灭和粘度实验分析DNA/HSA相互作用，使用MTT法评估对A549等四种癌细胞和MRC-5正常细胞的毒性，并测试与胆碱基离子液体(Cho-Gly等)联用的增效作用，最后通过微量稀释法测定抗菌活性。

合成与表征
团队通过[Ru(p-cymene)Cl₂
]₂
二聚体与β-二酮酸酯配体反应，获得含不同芳基（苯乙烯基、甲氧基苯基、乙酰氨基苯基）的配合物。X射线衍射显示1形成典型"钢琴凳"结构，Ru中心与β-二酮酸酯形成O,O-螯合键（键长1.998-2.039 ?）。溶液稳定性实验发现配合物会迅速水解为[(η⁶
-p-cym)Ru(O,O)(H₂
O)]物种。

DNA/HSA相互作用
配合物1通过插入和静电作用双重模式结合DNA，其结合常数（K_b
=3.47×10⁴
M^-1
）显著高于2-3，归因于苯乙烯基的π-π堆积效应。HSA结合实验显示1在亚结构域IIA（Site I）的静态猝灭占主导，结合自由能ΔG=-25.83 kJ/mol，表明自发结合过程。

抗癌活性
在2.5-25 μM浓度范围，1对HeLa细胞抑制率高达82%（IC₅₀
=7.3 μM），选择性指数为3.2。与Cho-Gly联用后，IC₅₀
降至4.1 μM，且对MRC-5细胞毒性未增加。流式细胞术证实1通过G2/M期阻滞诱导凋亡。

抗菌活性
1对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的MIC均为0.078 mg/mL，对白色念珠菌的抑制效果最优（MIC=0.039 mg/mL），其抗菌机制涉及膜电位破坏和ROS生成。

这项研究首次揭示生物相容性离子液体可精准调控钌配合物的生物活性：胆碱阳离子通过增强细胞膜穿透性，而氨基酸阴离子（如甘氨酸）可能参与金属中心配体交换。配合物1独特的苯乙烯基结构不仅增强DNA嵌入能力，其疏水性还促进与HSA的疏水腔结合，这种"双靶向"特性使其成为对抗肿瘤-感染共病的理想候选。该成果为开发低毒、高选择性的金属药物提供了创新思路，特别是BIO-ILs的增效作用为克服化疗药物生物利用度瓶颈开辟了新途径。未来需进一步阐明离子液体与细胞代谢通路的相互作用机制，以推动该策略的临床转化。