空间转录组解析日光性唇炎向唇鳞状细胞癌转化的关键因子及肿瘤分化决定机制

本研究针对唇鳞状细胞癌(SCC)恶性转化机制不明的问题，通过空间转录组技术分析匹配的日光性唇炎(AC)和唇SCC样本，发现肿瘤区域KLK13、MGST1等5个基因上调，HOXD11下调；揭示内体/溶酶体运输、巨自噬通路激活是恶性转化的关键特征。创新性发现CAF(癌症相关成纤维细胞)标志物FAP在低分化唇SCC前驱病变中显著升高，为早期干预提供新靶点。

　　

唇部作为皮肤与黏膜的特殊交界区，其鳞状细胞癌(SCC)兼具口腔SCC和皮肤SCC的特征，但恶性转化机制长期不明。日光性唇炎(actinic cheilitis, AC)作为主要癌前病变，10-20%会进展为唇SCC，远高于皮肤光化性角化病的恶变率。尽管TP53等驱动基因突变已被发现，但微环境变化与肿瘤分化等级的关联仍是未解之谜。更棘手的是，现有研究多将唇SCC简单归类为口腔或皮肤SCC的亚型，忽视了其独特的解剖学特性。这些认知空白使得临床无法准确预测哪些AC患者会进展为侵袭性更强的低分化唇SCC。

为破解这些难题，来自首尔峨山医院的研究团队创新性地采用空间转录组技术，对AC-唇SCC转化过程进行全景式解析。研究纳入4例AC进展为SCC的配对样本，以及6例高分化与4例低分化SCC样本，通过PanCK⁺
标记精确区分肿瘤区域。相关成果发表在《Journal of Investigative Dermatology》上，首次绘制出唇癌恶变的时空分子图谱。

研究采用三大关键技术：空间转录组(GeoMx^?
DSP)实现肿瘤区域特异性分析；免疫细胞反卷积算法解析微环境组成；针对50例AC和52例SCC样本的免疫组化验证。所有样本来自机构2016-2022年的活检存档。

【内体/溶酶体通路激活是恶变核心特征】
在PanCK⁺
肿瘤区域，相比AC，唇SCC显著上调KLK13、MGST1、LNX1、NDRGZ和HMOX1基因，下调HOXD11。通路分析显示，晚期内体(NES=2.51)、液泡运输(NES=2.38)和巨自噬(NES=2.33)通路被强烈激活。免疫组化证实SRC(晚期内体标志物)在SCC中表达显著增加(p=0.02)，提示肿瘤细胞通过增强胞内运输适应恶性增殖。

【蛋白酶网络决定肿瘤分化等级】
比较10例低分化和14例高分化SCC发现，TMPRSS4、SERPINB1等蛋白酶相关基因在低分化组特异性上调。膜裂变(NES=2.24)和内体组织(NES=2.10)通路显著激活，而RNF152等抑癌基因下调。这解释了低分化肿瘤更强的侵袭性特征——蛋白酶网络重塑促进细胞外基质降解。

【CAF提前布局肿瘤命运】
突破性发现是，在尚未恶变的AC阶段，后续进展为低分化SCC的样本已显示CAF标志物FAP显著升高(p=0.021)。免疫组化证实，AC→低分化SCC组的FAP表达比AC→高分化SCC组高3倍(p<0.001)。这种"微环境记忆"现象提示CAF可能早期决定肿瘤分化方向。

【B细胞耗竭伴随恶性进展】
空间分析显示记忆B细胞在低分化SCC中减少72%(p=0.029)，CD8⁺
T细胞在AC→高分化组更丰富(p=0.018)。表明免疫监视减弱与肿瘤去分化密切相关。

这项研究开创性地揭示了唇SCC恶变的三大规律：内体-自噬系统的异常激活是恶性转化的引擎；CAF的早期浸润塑造肿瘤分化命运；免疫微环境失调加速疾病进展。临床价值在于：FAP可作为预测AC恶变风险的生物标志物；针对TMPRSS4等蛋白酶或可阻断低分化SCC进展；记忆B细胞移植可能成为免疫治疗新策略。该研究为唇癌的精准防治提供了全新的分子框架。