新型变构TYK2抑制剂Zasocitinib（TAK-279）的药理学特性：百万倍选择性与持续抑制优势

研究人员针对免疫介导炎症性疾病（IMIDs）治疗中生物制剂疗效衰减和给药不便的问题，开展口服高选择性TYK2变构抑制剂Zasocitinib的药理学研究。通过均相时间分辨荧光（HTRF）和全血实验证实其TYK2结合Ki值达0.0087 nM，对JAK1的选择性超百万倍，30 mg QD剂量可实现24小时TYK2信号>90%抑制且不干扰JAK1/2/3。该研究为开发更安全高效的IMIDs口服疗法奠定基础。

　　

免疫介导炎症性疾病（IMIDs）如银屑病和银屑病关节炎，长期依赖生物制剂治疗，但存在注射不便、免疫原性等问题。TYK2作为JAK家族成员，通过调控IL-23、I型干扰素（IFN）和IL-12等促炎信号通路成为治疗靶点。然而传统JAK抑制剂因靶向催化结构域（JH1）导致脱靶效应，而TYK2变构抑制剂通过结合调控域（JH2）可能实现精准干预。Takeda的研究团队在《Journal of Investigative Dermatology》发表研究，揭示其开发的新型口服TYK2变构抑制剂Zasocitinib（TAK-279）的独特优势。

研究采用HTRF测定结合亲和力，人全血实验评估信号抑制（含IL-23-pSTAT3、I型IFN-pSTAT3等通路），并模拟临床药效动力学。结果显示Zasocitinib以0.0087 nM的Ki值结合TYK2 JH2，对JAK1的选择性超百万倍，显著优于已上市TYK2抑制剂Deucravacitinib（87倍）。30 mg QD剂量模拟显示24小时覆盖TYK2 IC₉₀
，而JAK1/2/3信号无抑制。

Zasocitinib选择性结合TYK2 JH2
HTRF实验证实Zasocitinib对TYK2 JH2的亲和力（Ki=0.0087 nM）远超JAK1（>15,000 nM），生化选择性达1.7×10⁶
倍，较Deucravacitinib（87倍）显著提升。

高效抑制TYK2信号通路
全血实验中，Zasocitinib对IL-23-pSTAT3、I型IFN-pSTAT3和IL-12-pSTAT4的IC₅₀
分别为48.2 nM、21.6 nM和57.0 nM，效力优于对照JAK抑制剂Baricitinib（IL-23-pSTAT3 IC₅₀
=116.4 nM）。

独特抑制谱区分TYK2与JAK抑制剂
Zasocitinib在30,000 nM浓度下仍不抑制JAK1/3（IL-2-pSTAT5）和JAK2（TPO-pSTAT3），而Deucravacitinib对JAK1/3的IC₅₀
为1036.3 nM。

临床剂量模拟验证持续抑制
药代动力学模型显示，30 mg QD剂量使血浆浓度24小时高于TYK2 IC₉₀
，每日抑制率>90%，且C_max
与JAK1/3 IC₅₀
比值无法估算（>30,000 nM）。

该研究确立了Zasocitinib作为新一代TYK2抑制剂的地位，其百万倍选择性和持续覆盖能力有望解决IMIDs治疗中疗效与安全性的平衡难题。临床IIb期试验已证实30 mg QD剂量在银屑病和银屑病关节炎中的显著疗效，且未出现JAK抑制剂相关的感染或心血管风险。研究为开发"精准制动"炎症通路的口服药物提供了范式，相关III期临床试验（NCT06550076等）正在进行中。