CYLD皮肤综合征肿瘤的多组学整合分析揭示非经典NF-κB通路激活机制及其治疗潜力

本研究针对罕见遗传病CYLD皮肤综合征（CCS）缺乏靶向治疗的难题，通过整合全外显子测序（WES）、RNA-seq和甲基化芯片等多组学技术，首次系统解析了CCS肿瘤的低突变负荷特征、CD8+ T细胞富集的微环境，并发现非经典NF-κB通路（RELB/NFKB2）特异性激活。该成果为开发NF-κB抑制剂治疗策略提供了分子基础，发表于《Journal of Investigative Dermatology》。

　　

CYLD皮肤综合征（CCS）是一种由CYLD基因种系突变导致的罕见遗传病，患者皮肤上会多发圆柱瘤、螺旋腺瘤和毛发上皮瘤等良性肿瘤。尽管这些肿瘤在组织学上已被充分描述，但其分子特征仍不清晰，且目前仅能通过反复手术控制病情。更棘手的是，这些肿瘤虽多为良性，却可能引发严重外观畸形，甚至罕见恶变。这种临床困境背后，是学界对CCS肿瘤驱动机制和细胞起源认知的空白，以及靶向治疗策略的完全缺失。

为破解这一难题，来自瑞士洛桑大学医院的研究团队开展了迄今为止最全面的CCS肿瘤多组学研究。他们不仅对24例CCS肿瘤进行全外显子/基因组测序（WES/WGS）、RNA测序和甲基化芯片分析，还整合了既往公开数据集，最终构建了包含50例肿瘤的队列。这项发表于《Journal of Investigative Dermatology》的研究，首次揭示了CCS肿瘤独特的分子特征和潜在治疗靶点。

研究团队运用了四项关键技术：全外显子/基因组测序解析突变谱；RNA测序分析转录组特征；甲基化芯片（EPIC阵列）检测表观遗传修饰；免疫组化验证关键蛋白表达。样本来源于8个CCS家族的24例肿瘤和配对血液，并整合了已发表的26例CCS肿瘤数据。

研究结果

特征性研究队列
通过整合新生成与公开数据，研究构建了包含71例WES、2例WGS、28例甲基化和21例RNA-seq数据的CCS肿瘤队列。所有患者均携带CYLD种系突变，组织学确认包含13例圆柱瘤、2例圆柱螺旋腺瘤和3例毛发上皮瘤。

突变图谱特征
CCS肿瘤呈现极低突变负荷（0.5突变/Mb），且紫外线（UV）损伤特征微弱。驱动基因分析发现95%肿瘤存在CYLD双等位基因失活，15%和14%分别携带DNMT3A与BCOR突变。值得注意的是，DNMT3A突变多为单等位性，提示单倍剂量不足可能参与发病。

转录组特征与微环境
UMAP聚类显示CCS肿瘤（尤其圆柱瘤）具有独特转录特征。微环境分析发现圆柱瘤富含CD8⁺
T细胞（占非癌细胞44%），显著高于基底细胞癌（BCC）和皮肤鳞癌（cSCC）。转录因子活性分析揭示非经典NF-κB通路成员RELB和NFKB2特异性激活，而经典NF-κB通路（RELA/NFKB1）无显著变化。免疫组化证实NFKB2（p52）核表达显著高于NFKB1（p50）。

甲基化分型揭示细胞起源
甲基化谱将CCS肿瘤分为两组：第1组（23例圆柱瘤）独立成簇，甲基化特征提示顶泌汗腺起源；第2组（5例毛发上皮瘤）与BCC聚类，反映毛囊/表皮来源。去卷积分析显示圆柱瘤高表达乳腺基底上皮细胞标志（与顶泌汗腺同源），而毛发上皮瘤更接近角质形成细胞。

结论与意义
这项研究首次系统描绘了CCS肿瘤的多组学图谱，有三项突破性发现：其一，明确了非经典NF-κB通路（而非经典通路）的特异性激活，为开发p52抑制剂等靶向治疗指明方向；其二，通过甲基化特征证实圆柱瘤与毛发上皮瘤的不同细胞起源，解释了相同驱动突变导致组织学差异的机制；其三，揭示CD8⁺
T细胞富集的独特微环境，为探索免疫调节疗法提供依据。

这些发现不仅深化了对CCS发病机制的理解，更提出了转化医学新思路：针对NFKB2的抑制剂（如多发性骨髓瘤治疗药物）或可复用于CCS治疗；局部应用咪喹莫特等免疫调节剂可能激活肿瘤内CD8⁺
T细胞。该研究为这种长期缺乏治疗选择的罕见病患者带来了希望，同时也为皮肤附属器肿瘤的起源理论提供了重要证据。