皮肤红斑狼疮中特化基质微环境与逆转录元件表达异常的机制研究及其治疗靶点探索

本研究通过单细胞RNA测序和空间转录组技术，揭示了皮肤红斑狼疮(CLE)病灶中I型干扰素(IFN-I)、TNF-α等通路异常激活与逆转录元件L2b家族表达升高的关联，发现Anifrolumab可下调RIG-I/cGAS-STING通路，为CLE的精准治疗提供新靶点。

　　

皮肤红斑狼疮(Cutaneous Lupus Erythematosus, CLE)是一种导致皮肤炎症和脱发的自身免疫性疾病，全球患者超过20万，但目前尚无FDA批准的特异性治疗药物。约半数患者对现有疗法（如糖皮质激素和抗疟药）无反应。CLE的发病机制与I型干扰素(IFN-I)信号异常密切相关，但具体细胞来源和驱动因素尚不明确。紫外线、吸烟等因素可能通过释放核酸激活模式识别受体(PRRs)，而逆转录元件（占人类基因组50%）作为潜在IFN-I诱导剂的作用尚未阐明。

耶鲁大学医学院的J.R.G.和A.I.团队联合多家机构，对12例CLE患者和健康对照的皮肤样本进行单细胞RNA测序(scRNA-seq)和空间转录组分析。研究发现：1）病灶角质形成细胞中IFN-I、II型干扰素(IFN-γ)和TNF通路显著激活；2）鉴定出CLE特异性成纤维细胞亚群，可能参与炎症细胞招募和纤维化；3）逆转录元件L2b家族表达与IFN刺激基因(ISGs)呈正相关；4）RIG-I和cGAS-STING核酸传感通路活性增强；5）IFNAR阻断剂Anifrolumab可下调上述通路。

单细胞转录组揭示角质形成细胞的干扰素与炎症通路
通过35,079个细胞的测序数据，发现CLE病灶角质形成细胞呈现凋亡信号增强和抗原提呈能力上调，与临床观察的界面性皮炎特征相符。

关键炎症通路与细胞介质
空间分析显示浆细胞样树突状细胞(pDCs)虽非主要IFN-I来源，但其特异性抗体在临床试验中表现优异。成纤维细胞亚群高表达CXCL10等趋化因子，可能驱动T细胞浸润。

逆转录元件与干扰素信号的关联
L2b等逆转录元件在多种细胞类型中表达升高，与ISGs显著相关，提示其可能通过RIG-I/cGAS-STING通路放大IFN-I信号。

该研究首次系统描绘了CLE的细胞图谱和分子网络，证实逆转录元件异常表达是IFN-I持续激活的关键因素，为开发靶向核酸传感通路的新疗法奠定基础。Anifrolumab的疗效数据支持IFNAR阻断策略的临床价值，同时揭示基质微环境改造可能是未来治疗方向。论文发表于《Journal of Investigative Dermatology》，为理解自身免疫疾病的"内源性危险信号"机制提供了范式。