靶向PLIN2的达卡他韦：老药新用治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病的新策略

针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）治疗策略有限的临床难题，研究人员通过FDA批准肝保护药物筛选，发现抗HCV药物达卡他韦（DCV）能通过靶向PLIN2蛋白并促进其K11型泛素化降解，显著改善肝脏脂肪沉积和炎症反应。该研究为MASLD/MASH治疗提供了创新性药物重定位策略。

　　

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病，影响着约32.4%的全球人口。其进展形式代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）不仅导致肝纤维化、肝硬化等肝脏并发症，还与心血管疾病、2型糖尿病等多种肝外疾病密切相关。尽管生活方式干预对早期MASLD有效，但对晚期患者效果有限。目前仅有resmetirom被批准用于MASH治疗，且缓解率不足30%，临床亟需更多有效治疗选择。

面对这一重大医疗需求，武汉大学人民医院的研究团队独辟蹊径，采用"老药新用"策略，从FDA已批准的肝保护药物中筛选潜在治疗候选药物。通过建立棕榈酸/油酸（PA/OA）刺激的肝细胞模型，研究人员发现抗HCV药物达卡他韦（daclatasvir, DCV）展现出显著的抗MASH潜力。这项创新性研究成果发表在《Journal of Lipid Research》上。

研究团队运用了多项关键技术方法：通过PA/OA刺激的HuH-7细胞模型进行药物筛选；建立高脂高胆固醇（HFHC）和蛋氨酸胆碱缺乏（MCD）两种饮食诱导的小鼠MASH模型；采用分子对接和等温滴定量热法（ITC）鉴定药物靶点；通过泛素化实验和免疫共沉淀（Co-IP）阐明分子机制；并利用RNA测序进行转录组分析。

在"达卡他韦被筛选为MASLD的潜在治疗药物"部分，研究人员从13种FDA批准药物中筛选出DCV，发现其能显著减少肝细胞脂滴积累，上调ATGL、MAGL等脂解基因表达，下调IL1β、TNFα等炎症因子，且10μM浓度下无细胞毒性。

"达卡他韦改善MASLD细胞模型中的脂质积累和抑制炎症反应"部分显示，DCV处理显著降低PA/OA刺激的HuH-7细胞内甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）水平，上调脂肪酸β氧化相关基因（ACOX1、CPT1α、PPARα）表达，转录组分析证实其改善脂代谢和炎症通路。

"达卡他韦改善饮食诱导的小鼠MASH"的研究结果令人振奋。在HFHC饮食16周的小鼠中，DCV（10mg/kg/day）治疗显著减轻肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，降低血清ALT、AST水平。在MCD饮食4周的更严重模型中，DCV同样显示出改善肝脏病理和功能的作用。RNA测序显示DCV调控了脂代谢、炎症和纤维化相关基因表达。

在机制探索部分，"达卡他韦促进PLIN2的泛素化降解"揭示了DCV通过分子对接和ITC实验被确认为新型PLIN2抑制剂。研究发现DCV直接结合PLIN2的Ser229和Glu241位点，增强其与E3泛素连接酶MARCH6的相互作用，促进PLIN2的K11型泛素化降解。"达卡他韦增强MARCH6与PLIN2的结合"进一步证实MARCH6特异性介导PLIN2的K11泛素化，而DCV强化了这一过程。

关键性发现体现在"与PLIN2的相互作用对达卡他韦的抗MASH功能至关重要"部分。PLIN2 Ser229和Glu241位点突变完全阻断了DCV的作用，证实这些位点是药物效应的结构基础。在PLIN2敲除细胞中回补野生型PLIN2（而非突变体）后，DCV重新恢复了其促进脂解和脂肪酸氧化的功能。

这项研究具有多重重要意义：首次发现抗HCV药物DCV可通过靶向PLIN2发挥抗MASH作用；阐明DCV通过增强MARCH6介导的PLIN2 K11泛素化降解这一全新机制；为MASLD/MASH治疗提供了具有临床转化潜力的老药新用策略。由于DCV已是临床批准药物，其药代动力学和安全性特征明确，将大大缩短其临床转化周期。该研究不仅为代谢性肝病治疗开辟了新途径，也为其他疾病的药物重定位研究提供了重要借鉴。