基于强化学习与蛋白质结构预测的环肽序列设计方法HighPlay及其在靶向治疗中的应用

针对传统环肽设计方法分子多样性有限、成本高耗时长的问题，研究人员开发了整合蒙特卡洛树搜索(MCTS)强化学习与HighFold结构预测的HighPlay平台，仅需靶蛋白序列即可动态优化环肽-靶点结合位点，经TEAD4等靶点验证显示微摩尔级亲和力，为智能化药物设计提供新范式。

　　

环肽因其结构多样性和良好生物相容性成为治疗剂研究热点，但现有设计方法严重依赖大量实验，存在分子库有限、开发周期长等瓶颈。传统手段需预先定义靶点信息，而AI辅助方法又受限于静态序列空间探索。如何实现动态、靶向的环肽序列智能化设计，成为药物开发领域亟待突破的难题。

针对这一挑战，国内研究人员在《Journal of Medicinal Chemistry》发表研究，提出创新性解决方案HighPlay。该平台创造性融合蒙特卡洛树搜索(Monte Carlo Tree Search, MCTS)强化学习算法与HighFold蛋白质结构预测模型，仅依据靶蛋白氨基酸序列即可实现环肽序列与结合位点的协同优化。系统通过MCTS的动态搜索机制，无需预先设定靶点特征即可高效探索序列空间，配合HighFold精准预测蛋白-环肽相互作用结构，显著提升设计效率。

关键技术包括：1）基于MCTS的强化学习框架实现序列动态优化；2）HighFold模型预测环肽-靶蛋白复合物结构；3）分子动力学(MD)模拟验证结合稳定性；4）针对TEAD4等3类靶点的实验验证体系。研究团队选择转录因子TEAD4、蛋白酶体等具有明确治疗价值的靶标进行验证。

【环肽序列设计】
通过MCTS迭代搜索生成候选序列，结合HighFold评估结合能，成功获得拓扑结构各异的环肽库。相较于传统方法，序列多样性提升3.2倍。

【靶点结合验证】
MD模拟显示设计环肽与TEAD4形成稳定氢键网络，RMSD<2?。实验测定KD值为12.3μM，达到先导化合物标准。

【跨靶点适用性】
在蛋白酶体、GPCR等不同靶点测试中均保持>70%的成功率，证实方法普适性。

该研究突破性地实现了"序列-结构-功能"的一体化设计闭环，将传统数月周期缩短至72小时内。特别值得注意的是，针对TEAD4设计的环肽在乳腺癌细胞实验中显示出显著转录抑制活性，为MYC依赖型肿瘤治疗提供新策略。HighPlay的"干湿结合"范式不仅适用于环肽开发，其强化学习框架可扩展至其他生物大分子设计领域，标志着人工智能驱动药物研发进入新阶段。