乙酰辅酶A羧化酶2（ACC2）基因缺失或药物抑制通过增强脂肪酸氧化改善ATGL敲除小鼠严重心力衰竭模型的心功能与生存

为解决因脂肪酸氧化（FAO）障碍导致的心力衰竭，Shionogi制药研究中心团队通过基因敲除和药物抑制乙酰辅酶A羧化酶2（ACC2），发现其可显著提升心肌能量代谢、减少脂质沉积并改善心脏功能与生存率，为代谢性心力衰竭治疗提供新靶点。

　　

研究背景与意义
心力衰竭是全球范围内导致住院和死亡的主要原因之一，其中代谢异常尤其是脂肪酸氧化（FAO）障碍被认为是关键病理机制。在心脏能量供应中，脂肪酸贡献了60-90%的ATP生成，但FAO受损会导致心肌脂质堆积、纤维化和功能衰竭。ATGL（脂肪甘油三酯脂肪酶）缺失的小鼠模型模拟了人类罕见疾病——甘油三酯沉积性心肌血管病（TGCV），表现为严重的心力衰竭和早逝。目前缺乏针对代谢缺陷型心力衰竭的有效疗法，而乙酰辅酶A羧化酶2（ACC2）作为调控FAO的关键酶，其抑制能否改善此类疾病尚待探索。

研究方法
日本Shionogi制药研究中心的研究人员通过构建ATGL/ACC2双敲除（dKO）小鼠模型，并结合口服ACC2选择性抑制剂TLC-3595进行干预。研究采用CRISPR-Cas9技术生成基因编辑小鼠，通过超声心动图评估心功能，利用LC-MS/MS分析心肌代谢物（如丙二酰-CoA、酰基肉碱），并通过¹²³
I-BMIPP心肌显像技术量化脂肪酸氧化效率。此外，组织学分析心脏纤维化程度，生存实验评估长期疗效。

研究结果
3.1. ATGL/ACC2双敲除小鼠的构建与表征
通过CRISPR-Cas9技术成功构建dKO小鼠，验证了ACC2蛋白缺失及心肌丙二酰-CoA水平降低。dKO小鼠心脏重量较ATGL单敲除（KO）减少22%，脂质沉积显著改善。

3.2. ACC2缺失改善心力衰竭表型
dKO小鼠心脏纤维化面积减少79%，左心室射血分数（LVEF）提升97%，生存期延长至17周以上。运动能力和心肌收缩力均恢复至野生型水平。

3.3. TLC-3595的药效验证
TLC-3595选择性抑制ACC2（IC₅₀
=19.6 nM），单次给药即可降低心肌丙二酰-CoA 26%，长期治疗使LVEF提升至49%，生存期延长3周。

3.4. 代谢组学分析
ACC2抑制后，心肌中短链、中链和长链酰基肉碱水平升高，三羧酸循环（TCA）中间产物浓度恢复，表明FAO和能量代谢显著增强。

结论与讨论
该研究首次证实ACC2抑制可通过降低丙二酰-CoA、解除CPT1（肉碱棕榈酰转移酶1）抑制，促进脂肪酸进入线粒体氧化，从而改善ATGL缺失导致的心力衰竭。TLC-3595的疗效与基因敲除结果一致，为临床转化提供强有力支持。这一发现不仅为TGCV等罕见病提供治疗策略，更拓展了代谢干预在心力衰竭领域的应用前景。研究发表于《Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus》，为靶向心肌能量代谢的药物开发奠定基础。