选择性PAK4降解剂CPS-021的设计、合成及抗肺肿瘤转移生物学评价

研究人员针对PAK4（p21活化激酶4）在肿瘤转移中的关键作用，开发了首个选择性PAK4降解剂CPS-021。该化合物通过PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术将CPL-042与泊马度胺偶联，实现DC50 =50 nM的PAK4特异性降解，显著抑制A549-luc肺癌细胞的迁移和侵袭。体内实验证实其抗转移效果，为深入探索II型PAKs的生物学功能提供了新工具。

　　

肺癌转移是临床治疗的主要挑战，而p21活化激酶4（PAK4）作为II型PAKs家族的核心成员，通过调控细胞骨架重组和信号转导驱动肿瘤侵袭。尽管抑制剂KPT9274已进入临床试验，但其结合机制不清且疗效有限。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术的出现为靶向PAK4提供了新思路——通过诱导蛋白降解而非传统抑制，可能获得更持久的药理效应。

中国研究人员基于前期化合物CPL-042，设计出首个选择性PAK4降解剂CPS-021。该研究发表于《Journal of Medicinal Chemistry》，通过将CPL-042与免疫调节剂泊马度胺（pomalidomide）偶联，构建了能募集E3泛素连接酶的PROTAC分子。关键技术包括：1）基于结构的分子设计；2）体外降解活性检测（DC₅₀
测定）；3）Transwell迁移/侵袭实验；4）A549-luc肺癌裸鼠转移模型的活体成像评价。

CPS-021的降解效力与选择性
实验显示CPS-021对PAK4的DC₅₀
达50 nM，且对同家族PAK1-3无显著影响。Western blot证实其通过泛素-蛋白酶体途径特异性降解PAK4，这一特性显著优于传统抑制剂。

体外抗转移活性
在A549肺癌细胞中，0.1 μM CPS-021即可抑制70%的迁移能力（p<0.01），侵袭实验显示类似效果。机制研究表明其通过下调MMP-2/9和磷酸化LIMK1（p-LIMK1）破坏肿瘤细胞转移相关通路。

体内抗转移效果
尾静脉注射A549-luc细胞的裸鼠模型中，CPS-021治疗组肺转移灶数量减少65%（IVIS成像定量），且未出现明显毒性，证实其体内药效与安全性。

该研究首次证明PAK4降解策略的抗转移潜力，CPS-021作为工具化合物不仅为阐明II型PAKs（如PAK4-6）的非激酶功能提供新手段，更推动了PROTAC技术在抗转移治疗中的应用。未来研究可进一步优化其药代动力学特性，探索与其他靶向疗法的联用潜力。