血浆蛋白结合率(PPB)作为可优化参数提升药物体内疗效的策略研究

本研究针对血浆蛋白结合(Plasma Protein Binding, PPB)在药物设计中未被充分优化的问题，通过分析3357种化合物的大鼠药代动力学数据，提出双向清除率依赖的PPB优化策略。结果表明，调控PPB可显著改善药物有效半衰期和安全性，为创新药物研发提供新思路。

　　

在药物研发领域，血浆蛋白结合(Plasma Protein Binding, PPB)长期被视为次要参数，其优化潜力常被忽视。传统观点认为，高PPB会降低游离药物浓度，从而减弱疗效。然而，这种认知忽略了PPB对药物半衰期和清除率的复杂调控作用。随着精准医疗的发展，如何通过PPB调控实现药物疗效与安全性的平衡，成为亟待解决的科学问题。

针对这一挑战，研究人员在《Journal of Medicinal Chemistry》发表了一项突破性研究。该团队系统分析了3357种化合物的大鼠药代动力学(PK)数据，创新性地建立了PPB与清除率(Clearance, CL)的定量关系模型。通过双向优化策略，首次证实PPB可作为独立参数调节药物有效半衰期(t_1/2
)，为药物设计提供了新维度。

研究采用三大关键技术：1) 基于液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)的高通量PPB检测；2) 整合生理药代动力学(PBPK)建模；3) 使用Sprague-Dawley大鼠队列进行体内PK验证。通过建立PPB-清除率相关性矩阵，实现了从经验性筛选到理性设计的转变。

【关键发现】

1. PPB与清除率的非线性关系：
   分析显示，当PPB>90%时，药物清除率显著降低，但游离药物浓度(F_u
   )的下降会抵消该效应。通过建立PPB-CL数学模型，发现存在最佳结合率区间(70-95%)可最大化药时曲线下面积(AUC)。

2. 双向优化策略：
   对于高清除率化合物，提升PPB可延长t_1/2
   ；而低清除率药物则需降低PPB以增强组织渗透。该策略使83%测试化合物的有效浓度维持时间提升2-5倍。

3. 安全性关联：
   PPB>95%的化合物更易引发药物-药物相互作用(DDI)，但适度优化(85-93%)可平衡疗效与安全性，使治疗指数(TI)提高3.8倍。

这项研究颠覆了传统药物设计范式，证明PPB是可编程的药代动力学开关。其意义在于：1) 为长效制剂开发提供新思路；2) 解决高蛋白结合药物的DDI难题；3) 建立了首个PPB定向优化技术体系。该成果将推动从"被动适应PPB"到"主动设计PPB"的范式转变，为个性化给药方案奠定理论基础。