HCM相关ACTN2基因M228T变异导致小鼠心房电活动异常的结构与功能研究

本研究针对HCM（肥厚型心肌病）相关ACTN2基因M228T变异携带者常见的心房电活动异常现象，通过构建杂合子小鼠模型，结合光学标测、超声心动图等技术，首次揭示该变异可独立于心脏结构重塑导致心房动作电位时程（APD）延长和去极化时间增加，为理解遗传性心肌病早期电生理异常机制提供了新视角。

　　

心脏作为人体最重要的器官之一，其正常功能依赖于精细的电信号传导和机械收缩的协调。肥厚型心肌病（Hypertrophic Cardiomyopathy, HCM）是最常见的遗传性心脏病，约60%病例由编码肌节蛋白的基因突变引起。其中，编码Z盘关键蛋白α-辅肌动蛋白2（ACTN2）的基因变异与HCM密切相关。值得注意的是，临床发现携带ACTN2 M228T变异的患者中，有近82%（9/11）表现出心房电活动异常，且部分患者在未出现明显心脏结构改变时已发生房颤（AFib）等心律失常，这提示该变异可能直接导致电生理异常。然而，这种电-机械解耦现象的具体机制尚未阐明，成为临床早期诊断和干预的盲区。

针对这一科学问题，英国诺丁汉大学的研究团队在《Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus》发表了创新性研究成果。通过构建携带人类同源突变（M228T）的杂合子（Het）小鼠模型，结合多模态检测技术，首次系统揭示了ACTN2变异导致心房电活动异常的独立机制。研究发现，6月龄Het小鼠虽未出现明显心脏结构重塑或收缩功能障碍，但其心房动作电位时程（APD₃₀
/APD₅₀
）和去极化时间显著延长，这种电生理改变与临床患者表型高度吻合。更重要的是，通过应变分析首次发现Het小鼠心尖部存在局部收缩不同步现象，为理解遗传性心肌病早期亚临床改变提供了新视角。

关键技术方法包括：1）CRISPR-Cas9构建ACTN2 M228T杂合子小鼠模型；2）清醒状态心电图（ECG）监测；3）离体心房光学标测技术分析APD和传导速度（CV）；4）高分辨率超声心动图结合应变分析评估心脏结构与功能；5）qPCR检测纤维化/肥大标志物表达。

研究结果方面：

1. Het Actn2 M288T小鼠未显示心电图心房电生理改变
   清醒ECG检测显示Het小鼠仅心率减慢（452→430 bpm）和RR间期延长，但反映心房传导的P波时限等参数无变化，提示常规ECG可能低估早期电异常。

2. Het小鼠心房动作电位时程和去极化时间延长
   光学标测发现Het小鼠左右心房APD₃₀
   在500 bpm起搏时分别延长15.2%和13.8%，APD₅₀
   亦显著增加，但传导速度（CV）和交替震荡（alternans）无改变。这种选择性APD延长与临床心律失常风险增加的特征一致。

3. 六周龄M288T Het小鼠未显现明显HCM表型
   心脏重量/胫骨长度比（HW/TL）等形态学指标无差异，左心房面积（5.37→5.83 mm²
   ）和射血分数（EF 49.8%→50.3%）均正常。但局部左室后壁（LVPW）厚度在舒张期增加11.4%，提示亚临床改变。

4. 应变分析揭示心尖部收缩不同步
   最大相对壁延迟（MOWD）分析显示，Het小鼠心尖节段（第3/6节段）的径向应变达峰时间（TTP）差异较WT增加2.3倍，这种局部不同步可能是电机械耦联异常的早期标志。

讨论与结论：
本研究首次证实ACTN2 M228T变异可通过非结构重塑机制直接导致心房电生理异常。APD延长可能源于变异蛋白对Z盘-肌浆网耦联的干扰，影响钙离子（Ca²⁺
）或钾离子（K⁺
）通道功能，这为解释临床患者"电先于结构异常"现象提供了实验依据。值得注意的是，虽然小鼠未发展出自发性房颤，但其APD改变模式与人类AFib模型高度相似，提示该变异可能是心律失常的遗传易感因素。

这项研究的临床意义在于：1）确立ACTN2变异携带者需早期进行电生理评估；2）揭示Z盘蛋白变异可通过非传统途径影响电活动，拓展了对心肌病机制的认识；3）为开发针对早期电异常的干预策略提供了新靶点。未来研究可结合患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）模型，进一步阐明M228T变异致心律失常的分子机制。