中深度全基因组测序（5-fold GS）与SNP芯片技术在染色体异常检测中的比较研究：推动产前产后诊断的精准化

为解决染色体异常检测中SNP芯片技术覆盖不全和低通量基因组测序（LP-GS）分辨率不足的问题，研究人员开展了一项比较5-fold GS与SNP芯片技术的研究。结果显示，5-fold GS在检测拷贝数变异（CNV）、嵌合体（mosaicism）和杂合性缺失（AOH）方面与SNP芯片高度一致，且对CNV断点定位更精准、假阳性率更低。该研究为临床遗传诊断提供了更高效、经济的解决方案，尤其适用于产前和产后筛查。

　　

染色体异常是导致新生儿先天畸形和遗传疾病的主要原因之一，传统检测方法如核型分析和荧光原位杂交（FISH）分辨率有限，而单核苷酸多态性（SNP）芯片虽能检测微小拷贝数变异（CNV），但无法覆盖所有外显子区域。近年来，低通量基因组测序（LP-GS）技术因其成本优势逐渐应用于临床，但其检测杂合性缺失（AOH）和嵌合体的能力仍有争议。为此，湖南省妇幼保健院医学遗传科的研究团队开展了一项前瞻性研究，比较中深度全基因组测序（5-fold GS）与SNP芯片在42例样本中的表现，相关成果发表于《The Journal of Molecular Diagnostics》。

研究团队采用SNP芯片（CytoScanTM 750K Array）和5-fold GS（MGISEQ-2000RS测序平台）对31例羊水和11例外周血样本进行检测，通过生物信息学流程（如ichorCNA算法）分析CNV、嵌合体比例和AOH区域，并通过qPCR和断点PCR验证结果。

结果
CNV检测一致性：5-fold GS与SNP芯片在临床显著CNV的检测上完全一致，范围分别为50 kb–15.9 Mb和48 kb–15.94 Mb。5-fold GS对较小CNV（如50 kb的CRPPA基因缺失）的断点定位更精确。
嵌合体检测：两种技术对嵌合体比例的检测高度吻合（SNP芯片：15%–84%；5-fold GS：17%–80%），例如一例16号染色体嵌合重复（SNP芯片：31%，5-fold GS：26%）。
AOH分析：5-fold GS的最小检测限为4.8 Mb，略优于SNP芯片的5.08 Mb，且能识别更小的连续纯合区域。

讨论与结论
5-fold GS在保持高灵敏度的同时，显著降低了假阳性率，尤其对>50 kb的CNV和嵌合体检测更具优势。其测序深度（5X）平衡了成本与分辨率，为临床提供了比传统LP-GS（≤1X）更可靠的替代方案。然而，对于<50 kb的CNV（如MS3925样本的16.9 kb缺失），SNP芯片仍有一定优势。未来需扩大样本量以验证5-fold GS在单外显子变异检测中的潜力。该研究为产前产后遗传诊断提供了新的技术选择，推动了精准医学的发展。