BAG3-HSP70-CHIP轴调控心脏成纤维细胞中TGFBR2降解的机制及其在心脏纤维化治疗中的潜在价值

本研究聚焦心脏纤维化的关键调控机制，揭示了BAG3-HSP70-CHIP轴通过泛素-蛋白酶体途径降解TGF-β受体TGFBR2的新机制。研究人员利用iPSC来源的心脏成纤维细胞模型，首次鉴定CHIP为BAG3依赖的TGFBR2特异性E3泛素连接酶，证实该轴破坏会导致TGF-β信号过度激活并促进纤维化进程。这一发现为靶向干预心脏纤维化提供了新的治疗靶点。

　　

心脏纤维化是心血管疾病终末期的共同病理特征，其核心驱动因子TGF-β（转化生长因子-β）通过受体TGFBR2（II型TGF-β受体）激活促纤维化信号。尽管已知Bcl2相关永生基因3（BAG3）能促进TGFBR2降解，但具体分子机制尚不明确。哥伦比亚大学与格莱斯顿研究所的研究团队在《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》发表的研究，首次阐明了BAG3通过HSP70（热休克蛋白70）招募E3泛素连接酶CHIP（C-terminus of HSC70-interacting protein）降解TGFBR2的完整通路，为逆转心脏纤维化提供了精准干预靶点。

研究采用诱导多能干细胞（iPSC）分化的心脏成纤维细胞（iCFs）模型，结合CRISPR构建的BAG3^?/?
细胞系，通过免疫共沉淀质谱筛选出5个候选E3连接酶，最终验证CHIP是介导TGFBR2泛素化的关键酶。蛋白质稳定性实验显示，过表达CHIP使TGFBR2半衰期缩短50%，而CHIP抑制剂处理则增强细胞对TGF-β的敏感性。通过截断突变体证实BAG3的HSP70结合域是维持该降解轴功能的核心元件。

【CHIP是TGFBR2的E3泛素连接酶】
基于BAG3相互作用组数据筛选出CHIP等候选分子，免疫共沉淀验证CHIP与TGFBR2的直接结合。体外泛素化实验显示CHIP可催化TGFBR2多聚泛素化，且BAG3缺失会阻断该过程。

【BAG3-HSP70-CHIP轴调控纤维化表型】
在BAG3^?/?
iCFs中恢复CHIP表达可降低TGFBR2蛋白水平，并抑制TGF-β诱导的COL1A1（I型胶原）表达。相反，破坏BAG3与HSP70的相互作用会稳定TGFBR2，增强SMAD2/3磷酸化。

【临床相关性验证】
研究者发现心力衰竭患者心肌组织中BAG3-CHIP表达与TGFBR2水平呈负相关，证实该通路在人类疾病中的病理意义。

这项研究不仅填补了TGFBR2降解机制的知识空白，更揭示了BAG3-HSP70-CHIP轴作为心脏纤维化"分子刹车"的重要功能。从转化医学角度看，靶向增强该轴活性可能成为治疗心肌病、缺血性心脏病等纤维化相关疾病的新策略。值得注意的是，由于CHIP同时参与SMAD3降解，未来需探索其对TGF-β信号不同分支的特异性调控，为临床干预提供更精确的理论依据。