C7位取代降冰片烯双酰胺类RXFP1小分子激动剂的发现及其在心力衰竭治疗中的潜力

本研究针对心力衰竭治疗需求，通过结构优化发现新型RXFP1小分子激动剂39，其显著提升人源与啮齿类RXFP1激动活性，并在大鼠模型中重现松弛素（relaxin-2）的血流动力学效应，同时通过微CT证实其诱导小鼠耻骨间韧带（IPL）扩张的生物活性，为心血管疾病治疗提供新策略。

　　

心血管疾病是全球死亡的主要原因之一，其中心力衰竭因缺乏高效治疗药物而备受关注。松弛素-2（relaxin-2, H₂
-RLX）作为妊娠相关激素，通过其受体RXFP1调控心血管功能，但天然激素存在半衰期短、生产成本高等局限。如何开发小分子RXFP1激动剂成为突破治疗瓶颈的关键。

研究人员以已报道的邻氨基苯甲酰胺2为先导化合物，通过系统性结构修饰，发现C7位取代的降冰片烯双酰胺类化合物39。该化合物对人源和啮齿类RXFP1的激动活性显著提升，EC₅₀
值达纳摩尔级别。在异氟烷麻醉大鼠模型中，39呈剂量依赖性增加心率，重现了松弛素的血流动力学特征。更引人注目的是，通过高分辨率微CT技术观察到39能诱导C57BL/6小鼠耻骨间韧带（IPL）扩张——这是松弛素经典生物活性的直接证据。

关键技术包括：1）基于结构的药物设计（SBDD）优化先导化合物；2）受体功能实验（cAMP检测）评估RXFP1激动活性；3）大鼠血流动力学监测；4）微CT三维成像量化IPL变化。

结构-活性关系研究
通过系统修饰降冰片烯骨架，发现C7位引入环丙基可显著增强RXFP1结合能力，化合物39的激动活性较先导化合物2提升20倍。

体内药效验证
在0.3-3 mg/kg剂量范围内，39使大鼠心率增加15-25%，与松弛素效应相当；微CT显示单次给药后小鼠IPL宽度增加40%，持续6小时以上。

作用机制探讨
化合物39通过选择性激活RXFP1-Gα_s
信号通路促进cAMP产生，其效价强度（potency）与松弛素相当，但具备更优的药代动力学特性。

该研究首次证实小分子化合物可完全模拟松弛素的生理功能，为开发口服RXFP1激动剂奠定基础。化合物39兼具心血管调节和组织重塑双重作用，有望成为心力衰竭治疗的新一代候选药物。论文发表于《Journal of Medicinal Chemistry》，为靶向GPCR（G蛋白偶联受体）的药物设计提供了创新范例。