新型高选择性AXL受体酪氨酸激酶抑制剂AB801的发现及其在癌症治疗中的应用

【编辑推荐】AXL受体酪氨酸激酶（AXL）在多种癌症中高表达，与治疗耐药性和不良预后密切相关。研究人员通过结构设计与SAR（构效关系）优化，开发出口服生物利用度高、选择性强的AXL抑制剂AB801，其临床前药代动力学（PK）数据优异，目前已进入晚期实体瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）联合化疗的临床试验阶段，为克服肿瘤耐药提供新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，AXL受体酪氨酸激酶（AXL）作为跨膜蛋白的过度表达已成为临床难题。研究表明，AXL不仅驱动肿瘤进展，还与化疗、靶向治疗甚至免疫治疗的耐药性密切相关。这种“促癌又抗药”的双重特性，使得AXL成为肿瘤治疗中亟待攻克的靶点。尽管已有部分AXL抑制剂进入研究阶段，但普遍存在选择性不足或口服生物利用度低等问题，制约了临床应用。

针对这一挑战，研究人员通过结构导向的理性设计，结合构效关系（SAR）系统优化，成功开发出新型化合物AB801。该分子展现出对AXL的纳摩尔级抑制活性（IC₅₀
值显著优于同类化合物），且对MET、VEGFR2等激酶的选择性超过100倍。临床前研究证实，AB801具有优异的药代动力学（PK）特性：口服生物利用度达78%，半衰期（t_1/2
）适合每日一次给药。在PDX（人源肿瘤异种移植）模型中，AB801单药即能显著抑制肿瘤生长，且与紫杉醇联用时可逆转化疗耐药性。基于这些数据，AB801已获批开展I期临床试验，适应症涵盖晚期实体瘤和NSCLC的二线治疗。该成果发表于《Journal of Medicinal Chemistry》，为克服肿瘤耐药提供了新工具。

关键技术方法包括：1）基于晶体结构的计算机辅助药物设计（CADD）；2）体外激酶谱筛选（涵盖200种激酶）；3）小鼠和大鼠的PK/PD（药效动力学）研究；4）源自患者的异种移植瘤（PDX）模型评估。

【结构优化与活性表征】
通过分析AXL激酶域的X射线晶体结构，研究人员锁定“铰链区”为关键作用位点。将先导化合物的吡啶酮核心替换为吡唑并嘧啶骨架后，不仅增强了与Met672的氢键相互作用，还通过引入氟原子改善膜渗透性。优化后的AB801对AXL的IC₅₀
达0.7 nM，而对MET的抑制活性降低至82 nM（选择性指数117倍）。

【药代动力学特性】
在大鼠模型中，AB801的血浆清除率（CL）为12 mL/min/kg，稳态分布容积（V_ss
）为1.8 L/kg，口服生物利用度78%。值得注意的是，其脑脊液/血浆浓度比为0.3，提示潜在血脑屏障穿透能力，这对脑转移瘤治疗具有重要意义。

【体内药效学】
在TNBC（三阴性乳腺癌）PDX模型中，50 mg/kg剂量组肿瘤生长抑制率（TGI）达89%，且未见体重减轻等毒性。转录组分析显示，AB801处理后EMT（上皮-间质转化）标志物（如N-cadherin）表达显著下调，证实其可逆转肿瘤侵袭性表型。

【临床转化进展】
首次人体试验（NCT04890522）采用3+3剂量递增设计，目前已完成健康志愿者阶段。正在进行的扩展队列重点评估AB801联合培美曲塞/卡铂方案对NSCLC患者的客观缓解率（ORR），初步数据显示疾病控制率（DCR）达65%。

该研究突破性地解决了AXL抑制剂的选择性与药代特性难以兼顾的问题。AB801的临床进展为NSCLC、卵巢癌等AXL高表达肿瘤提供了精准治疗选择，其联合用药策略尤其适用于获得性耐药患者。未来研究需关注AXL/PD-L1双通路抑制的协同效应，以及基于ctDNA（循环肿瘤DNA）的动态疗效监测。这项成果标志着受体酪氨酸激酶抑制剂开发从“广谱”向“精准”的重要转变。