基于OncoScan微阵列技术的同源重组缺陷基因组不稳定性稳健评估新方法

为解决卵巢癌患者同源重组缺陷(HRD)检测技术门槛高、成本昂贵的问题，奥地利格拉茨医科大学团队开发了基于OncoScan微阵列的实验室自建检测(LDT)方法。研究通过建立开源分析流程和在线平台openHRD，实现了92%的检测一致性，使PARP抑制剂适用患者数量翻倍，为临床HRD检测提供了高效替代方案。

　　

卵巢癌作为女性第八大高发癌症，其治疗面临重大挑战：约50%患者存在同源重组修复机制缺陷(HRD)，这类患者对PARP抑制剂治疗敏感。然而当前HRD检测金标准Myriad myChoice CDx存在检测周期长、样本需跨境送检等问题，且全球仅30%的HRD阳性患者携带BRCA1/2致病突变，其余70%需通过基因组不稳定性疤痕(GIS)模式识别。这种技术壁垒直接导致大量潜在受益患者无法及时获得精准治疗。

奥地利格拉茨医科大学团队在《The Journal of Molecular Diagnostics》发表的研究，创新性地将临床常见的OncoScan拷贝数变异(CNV)检测技术转化为HRD诊断工具。研究人员开发了整合EaCoN标准化算法、Allele-Specific Copy Number Analysis of Tumors肿瘤等位基因分析及scarHRD疤痕评分系统的自动化流程，并构建开放平台openHRD。通过对730例福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样本的平行验证，该方法与金标准的一致性达92%，且样本通过率提升至97.9%。

关键技术方法包括：1) 采用OncoScan CNV Plus微阵列检测286例FFPE样本；2) 基于R语言构建包含Easy Copy Number等开源包的分析流程；3) 通过47例训练/验证队列建立线性回归校正模型；4) 开发Django框架支持的在线分析平台。

研究结果部分显示：
Cohorts队列特征
外部检测组730例样本中8.49%未能获得GIS评分，而内部LDT方法仅2.1%失败。两组患者平均年龄均为65岁，体现人群可比性。

Laboratory-Developed Test for HRD Scoring评分系统验证
训练队列(n=22)显示原始GIS评分与Myriad结果相关系数达0.83(P=3.122×10^-9
)。经线性回归校正后，验证队列(n=25)分类准确率提升至92%，但阈值附近2例(8%)仍存在分歧。

GIS Score Performance评分表现
654例Myriad检测样本中41.4%为GIS阳性(≥42分)，其中41.3%携带BRCA1/2突变；而280例LDT样本阳性率48.4%，突变占比33.1%。值得注意的是，GIS阴性组仍发现BRCA1 c.181T>G(p.Cys61Gly)等致病突变，提示需结合基因检测。

Clinical Treatment Decisions临床决策影响
在90例治疗随访中，GIS检测使符合奥拉帕利(olaparib)治疗标准的患者增加85%(12/14)，其中42.9%仅依赖GIS阳性结果获得用药资格。

Online Platform: openHRD在线平台
该平台通过上传CEL文件即可自动生成等位基因频率图、拷贝数谱等可视化结果，且不存储用户数据，解决了生物信息学支持依赖问题。

讨论部分强调，虽然该方法存在专利限制等实施障碍，但其97.9%的检测成功率显著优于商业试剂盒(84%-89.6%)。研究创新点在于：1) 将科研级OncoScan技术转化为临床诊断工具；2) 通过开源算法降低检测成本；3) 在线平台实现"无代码"操作。值得注意的是，GIS评分作为HRD替代标志物存在局限性——约2.6%-6.9%BRCA1/2突变患者呈现GIS阴性，可能与同源重组功能代偿恢复有关。

该研究为欧洲EMEA(欧洲药品管理局)认证实验室提供了符合规范的本地化检测方案，其开放共享理念尤其适合资源有限地区。随着PAOLA-1临床试验证实HRD阳性患者使用奥拉帕利可延长11个月无进展生存期，这种高效、低成本的检测技术将显著提升PARP抑制剂的可及性，改写卵巢癌精准治疗格局。