靶向CD73的口服小分子抑制剂XC-12的发现及其在癌症免疫治疗中的潜力

研究人员针对CD73介导的腺苷(ADO)代谢通路抑制T/NK细胞功能的免疫逃逸机制，开发了含1H,3H-二氢-2,4-嘧啶酮结构的新型CD73抑制剂。其中XC-12对可溶性和膜结合型CD73的IC50 分别达12.36/1.29 nM，在CT26同源小鼠模型中口服135 mg/kg剂量下实现74%的肿瘤生长抑制(TGI)，为肿瘤免疫治疗提供了新策略。

　　

在肿瘤微环境中，免疫抑制机制的存在使得癌细胞能够逃避免疫系统的监视和清除。其中，CD73作为新兴的免疫检查点分子，通过催化AMP转化为腺苷(ADO)，在腺苷代谢通路中扮演关键角色。高浓度的ADO会显著抑制T细胞和自然杀伤(NK)细胞的抗肿瘤活性，从而形成免疫抑制的恶性循环。尽管已有研究证实CD73是潜在的抗癌靶点，但开发具有良好口服生物利用度的小分子抑制剂仍面临巨大挑战。

为解决这一难题，研究人员开展了一项开创性研究，成果发表在《Journal of Medicinal Chemistry》上。该研究设计合成了一系列含有1H,3H-二氢-2,4-嘧啶酮结构的新型CD73抑制剂，其中化合物XC-12表现出卓越的抑制活性和成药性。研究采用酶活性检测评估化合物对可溶性及膜结合型CD73的抑制能力，通过体外细胞实验验证免疫调节作用，并利用CT26同源小鼠模型进行体内药效评价。

研究结果显示，XC-12对可溶性CD73的半数抑制浓度(IC₅₀
)为12.36 nM，对膜结合型CD73的IC₅₀
更是低至1.29 nM，显示出极强的结合能力。在药代动力学研究中，该化合物表现出良好的口服吸收特性。最令人振奋的是，在CT26移植瘤模型中，每日口服135 mg/kg剂量的XC-12可使肿瘤生长抑制率(TGI)达到74%，且未观察到明显毒性。

这项研究的意义在于：首次报道了兼具高活性与口服生物利用度的CD73小分子抑制剂，突破了该靶点药物开发的瓶颈；通过精确调控腺苷代谢通路，为逆转肿瘤免疫抑制微环境提供了新工具；XC-12的优异体内外活性使其成为临床转化的理想候选化合物。这些发现不仅丰富了肿瘤免疫治疗的手段，也为联合用药策略的开发奠定了基础，代表着靶向免疫代谢通路的重要进展。