METTL3介导的m6 A修饰通过PTEN/AKT通路促进血管钙化：槲皮素作为天然抑制剂的治疗潜力

为解决慢性肾病(CKD)患者血管钙化(VC)的分子机制不明问题，山西医科大学团队揭示了METTL3介导的m6 A修饰通过PTEN/AKT通路促进VC的机制，并发现槲皮素(QCT)能通过抑制METTL3减轻钙化。该研究为靶向RNA甲基化治疗VC提供了新策略，发表于《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》。

　　

血管钙化是慢性肾病患者的"隐形杀手"，像水管里的水垢一样在血管壁沉积钙盐，导致心血管事件风险激增。尽管已知高磷血症是主要诱因，但为何血管平滑肌细胞会"叛变"成骨样细胞？这个谜团一直未被完全解开。近年来，RNA表观遗传修饰N⁶
-甲基腺苷(m⁶
A)在心血管疾病中的作用崭露头角，但它在血管钙化中的角色仍是未解之谜。山西医科大学的研究团队通过多维度实验，揭开了甲基转移酶METTL3通过m⁶
A-PTEN/AKT轴驱动血管钙化的神秘面纱，更令人振奋的是，他们从天然化合物宝库中找到了能精准靶向METTL3的"拆弹专家"——槲皮素。

研究采用生物信息学分析GSE11917数据集、5/6肾切除CKD小鼠模型、磷酸盐诱导的VSMCs钙化模型，结合腺病毒介导的基因敲除/过表达、m⁶
A斑点杂交、MeRIP-qPCR、分子对接和DARTS等技术。

4.1 METTL3在血管钙化中上调
通过分析人类冠状动脉平滑肌细胞(HCASMC)的RNA-seq数据，发现钙化VSMCs中METTL3表达显著升高。在CKD小鼠模型和磷酸盐处理的VSMCs中，随着钙化进展，METTL3蛋白水平呈时间依赖性增加，免疫荧光显示其与α-SMA在钙化血管中共定位。

4.2 METTL3缺失减轻VSMCs钙化
敲低METTL3使m⁶
A水平降低42%，阿尔新蓝染色显示钙沉积减少，同时收缩标志物α-SMA/SM22α表达回升，而成骨标志物RUNX2/BMP2下降。qPCR和Western blot证实METTL3缺失可逆转VSMCs的骨质疏松性转化。

4.3 METTL3过表达加剧钙化
过表达实验呈现"镜像结果"：m⁶
A水平增加1.8倍，钙结节形成增多，PTEN蛋白表达被抑制而p-AKT激活，证实METTL3通过表观遗传调控重塑VSMCs表型。

4.4 METTL3驱动动脉环钙化
离体实验显示，腺病毒介导的METTL3敲除使小鼠动脉环钙化面积减少65%，而过表达组Von Kossa染色阳性区域扩大2.3倍，首次在组织水平验证其促钙化作用。

4.5 METTL3通过m⁶
A-PTEN/AKT轴调控钙化
机制研究发现METTL3介导的m⁶
A修饰加速PTEN mRNA降解，导致AKT信号过度激活。使用PTEN抑制剂BpV处理可抵消METTL3敲低的保护效应，证实该通路的中心地位。

4.6-4.7 槲皮素作为METTL3抑制剂的治疗价值
分子对接显示槲皮素以-8.1 kcal/mol结合能嵌入METTL3的SAM结合口袋。DARTS实验证实其能保护METTL3免受蛋白酶降解。在CKD小鼠中，槲皮素治疗使主动脉钙化面积减少57%，m⁶
A水平下降，且不改变METTL3蛋白量，说明其通过变构抑制发挥作用。

这项研究首次阐明METTL3-m⁶
A-PTEN/AKT轴在血管钙化中的核心作用，突破性地发现槲皮素可通过变构抑制METTL3甲基转移酶活性发挥治疗作用。相较于传统钙化治疗药物，这种靶向RNA表观遗传修饰的策略更具特异性，为开发新一代抗钙化药物提供了理论依据。特别值得注意的是，槲皮素作为膳食补充剂的安全性优势，使其具有快速临床转化的潜力。该研究不仅填补了m⁶
A修饰在血管病变中的机制空白，更开创了"RNA表观遗传药理学"在心血管领域的新研究方向。