新型药物基因组学(PGx)与HLA检测参考物质资源库的构建与应用：GeT-RM项目创新工具解析

针对临床基因检测缺乏标准化参考物质的难题，美国CDC GeT-RM项目联合Coriell研究所通过19项研究（含9项PGx/HLA专项），建立了包含363个样本、34个基因位点的标准化DNA参考物质库，开发了可检索的GeT-RM PGx Search工具和整合数据表，为CYP2D6*17 等关键药物代谢基因的检测标准化提供重要支撑。

　　

在精准医疗时代，药物基因组学(PGx)检测正成为个体化用药的重要工具。然而临床实验室面临着一个尴尬的现实——尽管美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)等机构明确要求使用标准参考物质进行检测验证，但市场上却严重缺乏经过充分表征的PGx参考样本。这种"无米之炊"的困境直接影响了检测方法的开发、验证和质量控制，特别是对于CYP2C19^*17
等关键药物代谢基因的检测标准化造成障碍。

美国疾病控制与预防中心(CDC)的遗传检测参考物质计划(GeT-RM)联合Coriell医学研究所，历时14年开展了9项PGx专项研究，构建了目前最全面的标准化DNA参考物质库。这项发表于《The Journal of Molecular Diagnostics》的研究，不仅系统整理了363个细胞系来源样本在34个基因位点（包括CYP2C9、CYP2D6等核心药物代谢基因和11个HLA位点）的共识基因型，还创新开发了GeT-RM PGx Search可检索数据库工具，为临床检测提供了"黄金标准"。

研究团队采用多实验室协同验证策略，结合靶向基因分型、Sanger测序、拷贝数变异分析等高通量技术，对来自美国国家普通医学科学研究所人类遗传细胞库的样本进行系统表征。特别值得注意的是，针对CYP2D6等高度多态性基因，研究整合了1000 Genomes Project的30×全基因组测序数据和10x Genomics Linked-Read数据，解决了传统方法难以检测结构变异的难题。

研究结果主要体现在三个方面：

1. 资源整合：通过GeT-RM Consolidated PGx and HLA Table，首次将9项研究的共识基因型整合为标准化Excel表格，每个基因型均附有实验验证文献索引。例如对CYP2C19基因，整合了2010-2024年间4次研究数据，追踪了等位基因命名演变过程。
2. 技术创新：开发的GeT-RM PGx Search工具实现交互式查询，用户可通过PharmVar链接直接获取CYP3A4^*20
   等最新等位基因定义，支持按样本ID、基因型、性别等多维度筛选，并能导出标准化报告。
3. 动态更新机制：针对DPYD新发现的基因内缺失等变异，建立样本再表征流程，通过后续研究更新共识基因型。如2023年研究发现，早期标注为CYP2D6^*10
   的样本实际携带新型融合基因。

在讨论部分，研究者强调该资源库解决了三个关键问题：一是填补了商业化参考物质缺乏PGx变异谱系的空白；二是通过多平台验证数据，帮助实验室解决CYP2D6结构变异检测等技术瓶颈；三是为NUDT15等新兴药物基因的检测标准化奠定基础。特别值得注意的是，该研究建立的动态更新机制可适应PharmVar等数据库的等位基因定义变化，如近期NAT2命名系统的重大修订。

这项研究的意义不仅体现在为临床实验室提供即用型参考物质，更重要的是建立了PGx检测标准化的新范式。随着长读长测序技术的普及，该资源库将持续更新相位解析数据，推动药物基因组学从"基因型检测"向"单倍型解析"的跨越发展，最终实现"一次检测，终身受益"的精准医疗愿景。