综述：克服致死性前列腺癌中抗雄激素耐药及超越的新兴疗法

这篇综述系统阐述了致死性前列腺癌（CRPC）中抗雄激素耐药（ADT）的分子机制及新兴治疗策略，涵盖雄激素受体（AR）突变/剪接变异体（AR-V7）、PI3K-AKT-mTOR通路异常、DNA损伤修复（DDR）缺陷等关键靶点，并探讨了蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）、双极性雄激素疗法（BAT）及免疫治疗等突破性进展，为精准医疗提供理论依据。

　　

引言

前列腺癌（PCa）作为全球男性第二大常见恶性肿瘤，其治疗近二十年经历了范式转变。尽管雄激素剥夺疗法（ADT）及其与新一代雄激素受体（AR）信号抑制剂或化疗的联合应用在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）中展现出长期疗效，但多数肿瘤最终会发展为致死性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。这一耐药性常源于AR突变、扩增、剪接变异及抑癌基因（如TP53、RB1）缺失等分子改变。

靶向雄激素-AR信号轴

雄激素通过AR信号驱动前列腺癌进展。ADT通过抑制下丘脑-垂体-睾丸轴（HPT）降低睾酮水平，但肾上腺来源的脱氢表雄酮（DHEA）仍可通过CYP17A1酶转化为活性雄激素。阿比特龙（abiraterone）作为CYP17A1抑制剂，可阻断这一过程，而恩杂鲁胺（enzalutamide）等第二代AR拮抗剂通过抑制AR核转位和DNA结合增强疗效。然而，AR-LBD结构域突变（如T878A、F877L）可导致拮抗剂转化为激动剂，促使耐药发生。

耐药分子机制与应对策略

AR变异：AR扩增（见于50% CRPC患者）和剪接变异体（如AR-V7）导致组成型激活。AR-V7通过缺失LBD结构域逃逸靶向治疗，其表达与阿比特龙/恩杂鲁胺耐药显著相关。临床研究表明，AR-V7阳性循环肿瘤细胞（CTC）患者对上述药物反应率不足10%。

表观调控与蛋白修饰：AR转录活性受FOXA1、HOXB13等先锋因子调控，其结合位点在CRPC中发生重编程。SPOP突变通过阻碍AR泛素化降解提升蛋白稳定性，而E3连接酶Siah2则特异性降解转录抑制状态的AR。

旁路信号激活：糖皮质激素受体（GR）在恩杂鲁胺耐药细胞中补偿性激活AR靶基因，地塞米松可逆转这一效应。此外，神经内分泌分化（NEPC）伴随TP53/RB1缺失和MYCN扩增，形成AR非依赖性亚型。

新兴疗法

新型AR抑制剂：靶向AR-NTD的EPI-7386（masofaniten）和DBD抑制剂VPC-14449可克服LBD变异耐药。ARV-766等PROTAC分子通过招募E3连接酶（如CRBN）降解AR蛋白，临床前模型中对AR-T878A突变体显示高效降解能力。

双极性雄激素疗法（BAT）：超生理剂量睾酮通过诱导AR过度激活引发DNA复制阻滞和细胞周期停滞，临床II期试验中使40% CRPC患者PSA下降≥50%。

分子靶向治疗：奥拉帕尼（olaparib）针对同源重组修复（HRR）缺陷（如BRCA2突变）患者，联合阿比特龙可延长无进展生存期（PFS）。AKT抑制剂ipatasertib在PTEN缺失型CRPC中与阿比特龙联用显著提升疗效。

免疫治疗突破：尽管PD-1抑制剂单药疗效有限，但B7-H3抗体enoblituzumab在局部PCa中展现活性。STEAP1靶向的双特异性T细胞衔接器（BiTE）Xaluritamig的III期试验（NCT06691984）正在进行。

未来方向

基因编辑技术（如CRISPR/Cas13）为靶向“不可成药”靶点提供新思路。同时，基于液态活检的AR变异动态监测和患者分层将优化精准治疗策略。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）