综述：Mannich碱衍生物在神经系统疾病中的作用：基于构效关系的全面综述

（编辑推荐语）本综述系统阐述了Mannich碱（β-氨基酮类化合物）的合成策略、天然来源及其在神经系统疾病中的多靶点药理活性，重点解析了抗惊厥（anticonvulsant）、抗阿尔茨海默病（anti-Alzheimer）、抗帕金森（anti-Parkinson）等作用的构效关系（SAR），并整合近30年专利进展，为中枢神经系统（CNS）药物研发提供新视角。

　　

Abstract
Mannich碱作为一类通过胺、醛（如甲醛）和碳酸缩合形成的β-氨基酮化合物，因其广泛的药理潜力备受关注。这类化合物展现出抗惊厥、抗阿尔茨海默病、抗帕金森、抗抑郁、抗焦虑、镇静催眠及镇痛等多重活性。综述通过构效关系（SAR）分析揭示了其治疗中枢神经系统（CNS）疾病的作用机制，并汇总了相关专利进展。

Introduction
1912年，德国科学家Carl Mannich首次报道了Mannich反应。其产物Mannich碱（NCH₂
X结构）因氮原子存在而具有高水溶性和生物利用度，在药物设计中应用广泛。研究表明，该类化合物不仅具有抗菌、抗癌等活性，还能通过抑制炎症和氧化应激发挥神经保护作用，成为治疗帕金森病等神经退行性疾病的重要候选分子。

Types of Mannich bases and their synthesis
经典Mannich反应通过伯/仲胺与羰基化合物（如酮或醛）及甲醛缩合生成β-氨基酮（图1）。反应中形成的亚胺正离子（iminium ion）作为关键中间体，可与含酸性质子的化合物（如酮）进一步反应。该反应条件温和，适用于构建复杂药物骨架。

Marketed drugs containing Mannich bases
目前上市药物中，多种Mannich碱衍生物用于神经系统疾病治疗（表1）。例如，某抗癫痫药物通过修饰吡咯烷-2,5?二酮结构显著提升血脑屏障穿透能力，其ED₅₀
值较传统药物降低40%。

Mannich bases of natural categories
天然产物如黄酮类、生物碱等可通过Mannich反应修饰增强活性（表2）。例如，从药用植物中分离的某生物碱经结构优化后，其抗Aβ蛋白聚集活性提高3倍，凸显天然骨架的药物开发价值。

SAR of pyrrolidin-2,5?dione derivatives
3-苯基吡咯烷-2,5?二酮衍生物的N-Mannich碱化显著影响抗惊厥活性（图24-25）。LC-MS和核磁分析证实，苯环对位引入卤素可降低scPTZ模型中的癫痫发作阈值，而侧链长度与旋转棒测试中的神经毒性呈负相关。

Patents on Mannich bases
近35年专利显示（表3），Mannich碱骨架的创新修饰集中于提高CNS靶向性。例如某专利通过引入磺酸基团使化合物脑内浓度提升70%，另一设计则通过螯合金属离子增强其抗氧化通路调控能力。

Conclusion
Mannich碱通过多靶点作用机制成为神经药物开发的“分子工具箱”，其结构可调性为优化药效和降低毒性提供广阔空间。未来研究需结合计算化学与体内模型进一步验证其临床转化潜力。