乙硫异烟胺在十二种溶剂中的溶解度研究：热力学分析、溶剂效应与分子模拟

本研究针对抗结核药物乙硫异烟胺（ethionamide）纯化工艺优化需求，通过激光监测技术测定其在12种溶剂（含DMF、NMP等）278.15–323.15?K范围内的溶解度数据，结合NRTL、UNIQUAC等热力学模型和分子动力学(MD)模拟，揭示溶剂自凝聚性和氢键作用对溶解度的主导影响，为药物结晶工艺开发提供理论依据。

　　

结核病作为全球重大传染病，其治疗面临耐药菌株的严峻挑战。乙硫异烟胺（ethionamide）作为二线抗结核药物，在耐药结核病治疗中具有不可替代的作用。然而，该药物合成过程中产生的复杂副产物导致纯化困难，结晶工艺优化成为提高产率和药品质量的关键。传统溶解度数据匮乏且溶剂筛选缺乏理论指导，制约了工艺开发效率。

河南大学等机构的研究人员针对这一难题，系统研究了乙硫异烟胺在12种常见溶剂中的溶解行为。通过激光动态监测技术获取278.15–323.15?K温度区间的精确溶解度数据，发现NMP中溶解度最高（x₁
=0.2768@323.15?K），而异丙醇中最低（x₁
=0.002916@278.15?K）。研究采用Wolfram Mathematica软件平台，运用NRTL、UNIQUAC、Wilson和NRTL-SAC四种热力学模型进行数据拟合，其中UNIQUAC和Wilson模型表现出最优相关性。

关键技术方法包括：激光监测动态溶解度测定、基于KAT-LSER模型的溶剂效应分析、分子静电势表面(MEPs)和Hirshfeld表面(HS)氢键位点预测，以及分子动力学(MD)模拟验证分子间相互作用。

【TG-DSC characterizations】
热重-差示扫描量热分析显示乙硫异烟胺在434.50?K开始分解，440.66?K出现熔融峰，表明其热不稳定性对传统熔融焓测定方法提出挑战。

【NRTL model】
局部组成理论模型成功关联溶解度数据，参数α_ji
揭示溶剂-溶质相互作用强度，为混合溶剂设计提供依据。

【Conclusions】
研究证实温度升高显著提升溶解度，KAT-LSER分析指出溶剂自凝聚性（cohesiveness）和偶极/极化率（dipolarity/polarizability）是主要影响因素。MD模拟验证了MEPs预测的氢键位点，阐明NMP等高溶解度溶剂通过强氢键网络促进溶解。热力学分析表明溶解过程自发且熵驱动，Δ_dis
G主要受熵变支配。

该研究发表于《Journal of Molecular Liquids》，其创新性体现在：首次建立乙硫异烟胺多溶剂体系完整溶解度数据库；开发基于分子模拟的溶剂筛选策略；揭示"熵驱动溶解"的特殊热力学机制。研究成果不仅为抗结核药物生产工艺优化提供直接指导，其"模型-实验-模拟"三位一体的研究方法更为难溶性药物制剂开发树立了新范式。特别值得注意的是，发现多数溶剂体系呈现理想溶液行为（lnγ₁
≈lnγ₁
^∞
，lnγ₂
≈1），这一现象为工业结晶的溶剂选择提供了重要简化依据。