新型嘧啶衍生物作为潜在SARS-CoV-2主蛋白酶抑制剂的合成、计算分析与构象动力学研究

为应对COVID-19疫情，研究人员设计合成了一系列嘧啶衍生物，通过分子对接、分子动力学模拟及电子结构分析，发现化合物6e对SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）具有高结合亲和力与电子稳定性，为开发靶向Mpro的抗病毒药物提供了新骨架。

　　

背景与问题
COVID-19大流行由SARS-CoV-2病毒引发，全球亟需开发新型抗病毒药物。病毒的主蛋白酶（Mpro，又称3CLpro）因其在病毒复制中的关键作用成为重要靶点。Mpro通过催化多蛋白水解为功能性单元，其活性位点的催化双联体（Cys145-His41）的突变会导致酶完全失活，凸显其作为药物靶标的潜力。然而，现有抑制剂在结合亲和力或稳定性方面存在局限，亟需开发新型高效化合物。

研究机构与目标
来自费尔多西马什哈德大学和国家遗传工程与生物技术研究所的研究团队，基于吡啶类似物法匹拉韦（Favipiravir）的结构启发，设计合成了一系列嘧啶衍生物（6a-6m），旨在通过计算与实验结合的策略筛选出高效Mpro抑制剂。

关键技术方法
研究采用分子对接评估结合亲和力，分子动力学（MD）模拟验证复合物稳定性，前沿分子轨道（FMO）和全局反应描述符分析电子特性。合成化合物通过FT-IR、¹
H/¹³
C NMR和质谱表征，活性测试结合体外酶抑制实验。

研究结果

化学合成
通过两步法高效合成嘧啶-甲酰胺衍生物，产率优异，适合大规模制备。

分子对接与动力学
化合物6d和6e表现出与对照抑制剂相当的结合能（-6.61至-8.50 kcal/mol），MD模拟显示其与Mpro形成稳定复合物，关键相互作用包括Cys145的硫醇盐阴离子和His41的氢键。

电子结构分析
FMO分析表明6e具有最佳电子稳定性和亲电性，其HOMO-LUMO能隙最小，预示更高的反应活性。

结论与意义
该研究证实嘧啶衍生物（尤其6e）可作为靶向Mpro的潜在抗病毒支架，其结构优化策略为开发广谱冠状病毒抑制剂提供了新方向。论文发表于《Journal of Molecular Structure》，为后续临床前研究奠定了理论基础。