新型吲哚-嘧啶融合化合物的简便一锅法合成及其抗癌抗菌双重活性研究：多维度药物发现策略的启示

本研究针对癌症和耐药菌感染的治疗难题，通过一锅法合成新型吲哚-嘧啶融合化合物4,6-di(1H -indol-3-yl)-pyrimidin-2(1H )-one。采用Schrodinger套件进行分子对接（docking score达-10.1111 kcal/mol）、100 ns分子动力学模拟（RMSD≤2.8 ?）及MM-GBSA分析，证实其对CDK6、OGG1等靶点具有强结合力，LD50 值优于对照药物，为开发多靶点抗癌抗菌药物提供新思路。

　　

癌症作为威胁全球健康的重大疾病，每年导致近千万人死亡，其治疗面临靶向性不足和耐药性等挑战。与此同时，抗生素耐药性问题日益严峻，亟需开发具有多重生物活性的新型药物分子。氮杂环化合物因其结构多样性和广谱生物活性成为药物研发热点，其中吲哚和嘧啶骨架因其在天然产物中的广泛存在和显著药理活性备受关注。

印度喀拉拉邦Rajagiri社会科学学院的研究团队通过创新性的一锅法合成策略，成功将吲哚与嘧啶结构融合，开发出具有双重活性的新型化合物4,6-di(1H
-indol-3-yl)-pyrimidin-2(1H
)-one。该研究采用多尺度计算生物学方法系统评估了化合物的抗癌和抗菌潜力，相关成果发表在《Journal of Molecular Structure》上。

研究主要运用了以下关键技术：1）分子对接（使用Schrodinger Maestro V14.1评估与靶蛋白6RLW、8I0M等的结合能力）；2）100 ns分子动力学模拟（分析复合物稳定性）；3）MM-GBSA（结合自由能计算）和能量分解；4）前沿分子轨道理论（HOMO-LUMO能隙分析）；5）器官毒性预测（LD₅₀
比较）。

<化学合成>
通过三步反应实现目标分子构建：首先在碱性乙醇溶液中缩合1H
-indole-3-carbaldehyde与1-(1H
-indol-3-yl) ethanone，获得中间体(E)-1,3-di(1H
-indol-3-yl) prop-2-en-1-one（收率91%）；随后与胍环化生成4,6-di(1H
-indol-3-yl)-1,6-dihydropyrimidin-2-amine（收率75%）；最终在亚硝酸钠/冰醋酸体系下氧化得到目标产物（收率82%）。

<分子对接与诱导契合>
针对癌症相关靶点CDK6（6RLW）、OGG1（8I0M）、BRCA1（3COJ）和抗菌靶点1FJ4进行对接分析。结果显示目标分子对所有靶点均表现出优异结合能力，其中与1FJ4的结合能达-10.1111 kcal/mol，IFD（诱导契合对接）评分-884.627 kcal/mol，显著优于已知配体。

<分子动力学模拟>
100 ns模拟证实复合物体系稳定性：所有蛋白-配体复合物的RMSD波动≤2.8 ?，关键结合位点残基如CDK6的Val101、OGG1的Phe114等均保持稳定相互作用，MM-GBSA计算结合自由能介于-45至-60 kcal/mol范围。

<电子结构与毒性>
HOMO-LUMO能隙仅0.139886 eV，表明分子具有高化学反应活性；器官毒性预测显示其致毒概率低于对照药物，LD₅₀
值提高约30%。

该研究成功开发出首个兼具CDK6/OGG1抑制和抗菌活性的吲哚-嘧啶融合分子，其创新性体现在：1）一锅法简化合成路线；2）多靶点作用机制；3）计算与实验验证相结合的策略。分子0.139886 eV的窄能隙特性为其进一步结构优化提供了电子层面依据，而低于2.8 ?的稳定RMSD值则从动力学角度证实了其成药潜力。研究成果为开发"一药多效"的抗癌抗菌药物开辟了新途径，尤其对解决耐药性问题具有重要启示意义。