吡唑-噻唑分子杂合体的抗结核活性研究：合成、光谱表征、DFT计算、ADME分析及分子对接

为解决结核病(TB)耐药性问题，研究人员设计合成了一系列吡唑-噻唑杂合体(6a–6j)，通过FTIR、1 H NMR、13 C NMR和HRMS表征结构。化合物6i对M. tuberculosis H37Rv表现出最强抑制活性(MIC: 12.5 μg/mL)，分子对接揭示其与CYP51靶点的氢键(His101)和π-π堆积(Phe399)作用(-8.9 kcal/mol)，DFT和ADME研究证实其稳定性与成药性，为抗结核药物开发提供新骨架。

　　

结核病(TB)仍是全球公共卫生的重大威胁，随着多药耐药(MDR)和广泛耐药(XDR)结核分枝杆菌的出现，现有治疗方案面临严峻挑战。长期联合用药导致的副作用和患者依从性差，使得开发新型抗结核药物迫在眉睫。杂环化合物因其结构多样性和广谱生物活性，成为药物设计的黄金骨架。其中，噻唑、吡唑和吗啉等药效团在抗菌、抗炎和抗肿瘤等领域展现出独特优势，但将其整合为杂合体用于抗结核研究的系统性探索仍属空白。

为应对这一挑战，来自洛克内特·维亚卡特劳·希拉伊艺术、科学与商业学院的研究团队在《Journal of Molecular Structure》发表研究，通过理性设计将吡唑、噻唑和吗啉三种药效团整合，合成10个新型分子杂合体(6a–6j)，并综合运用光谱学、计算化学和生物学手段评估其抗结核潜力。

研究采用核磁共振(¹
H/¹³
C NMR)、高分辨质谱(HRMS)和傅里叶变换红外光谱(FTIR)进行结构确证；通过微量稀释法测定对M. tuberculosis H37Rv的最小抑菌浓度(MIC)；采用分子对接模拟化合物与靶标CYP51的相互作用；结合密度泛函理论(DFT)计算电子结构参数；运用ADME预测模型评估药代动力学特性。

化学合成与光谱表征
以5-氯-3-甲基-1-苯基吡唑-4-甲醛(1)为起始原料，经吗啉亲核取代得中间体3，再与氨基硫脲缩合后与芳溴酮环化，高效构建吡唑-噻唑杂合体(6a–6j)。关键中间体3的合成收率达89%，最终产物经HRMS验证分子量误差<3 ppm。红外光谱中1650 cm^-1
处亚胺键(-CH=N-)和690 cm^-1
处噻唑环特征峰证实杂环形成。

生物活性评价
化合物6i含三氟甲基苯基取代基，对M. tuberculosis H37Rv的MIC值达12.5 μg/mL，优于一线药物乙胺丁醇(25 μg/mL)。构效关系表明，苯环上强吸电子基团(如-CF₃
)可显著提升活性，可能通过增强膜渗透性和靶标结合力实现。

分子对接与机制研究
6i与结核分枝杆菌CYP51活性口袋形成多重相互作用：噻唑环N原子与His101形成2.1 ?氢键，三氟甲基苯基与Phe399产生π-π堆积(3.8 ?)，结合自由能达-8.9 kcal/mol。这些相互作用可能干扰CYP51对羊毛甾醇的14α-去甲基化，破坏细胞膜麦角固醇合成。

DFT与ADME分析
6i的HOMO-LUMO能隙(4.1 eV)表明化学稳定性，分子静电势图显示亲电攻击易发生于噻唑环硫原子。ADME预测显示其符合Lipinski五规则(logP=3.2，TPSA=78 ?²
)，血脑屏障穿透性低(CNS=-2)，预示外周作用为主。

该研究不仅证实吡唑-噻唑杂合体作为抗结核先导化合物的潜力，更通过多学科交叉策略揭示了6i的作用机制。其创新性体现在：(1)首次系统研究吗啉桥联吡唑-噻唑杂合体的抗TB活性；(2)发现-CF₃
取代基对活性的关键影响；(3)明确CYP51为潜在作用靶点。这些发现为开发克服耐药性的新一代抗结核药物提供了理论依据和结构模板，具有重要的转化医学价值。