RIPK3-MLKL依赖性坏死性凋亡通过促进神经炎症介导抑郁样行为：机制与治疗新靶点

本研究针对炎症性抑郁的神经机制，揭示了RIPK3-MLKL依赖性坏死性凋亡通过释放HMGB1等DAMPs分子促进海马区神经炎症，从而介导LPS诱导的小鼠抑郁样行为。研究人员采用RIPK1抑制剂Nec-1s 、RIPK3抑制剂GSK′872及MLKL抑制剂GW806742X进行干预，发现GSK′872通过抑制坏死性凋亡通路显著改善炎症和抑郁行为，为靶向坏死性凋亡的抗抑郁治疗提供了新依据。

　　

抑郁症作为一种全球性公共卫生问题，其发病机制复杂且治疗有效率有限，尤其是伴随炎症特征的亚型患者对传统抗抑郁药物反应不佳。近年研究发现，神经炎症是抑郁症的重要病理基础，但具体调控机制尚未阐明。其中，高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等损伤相关分子模式（DAMPs）的释放被认为是驱动慢性低度炎症的关键因素。然而，这些促炎分子如何从受损神经元中释放并触发级联反应，仍是未解之谜。

海军军医大学的研究团队在《Journal of Neuroimmunology》发表的研究中，创新性地提出坏死性凋亡（necroptosis）——一种具有促炎特性的程序性细胞死亡方式——可能是连接神经元损伤与神经炎症的桥梁。研究采用脂多糖（LPS）诱导的小鼠抑郁模型，通过行为学测试、分子生物学技术和组织病理学分析，系统探究了RIPK3-MLKL通路介导的坏死性凋亡在抑郁样行为中的作用机制。

关键技术方法包括：通过腹腔注射LPS建立炎症性抑郁小鼠模型；使用RIPK1抑制剂Nec-1^s
（6 mg/kg）、RIPK3抑制剂GSK′872（6 mg/kg）和脑室注射MLKL抑制剂GW806742X（5 μL, 200 μmol/L）进行药物干预；采用蔗糖偏好实验（SPT）和悬尾实验（TST）评估抑郁样行为；通过ELISA检测血清炎症因子（IL-1β、TNF-α、HMGB1），Western blot分析海马和前额叶皮层中坏死性凋亡通路关键蛋白（p-MLKL、cleaved Caspase-8）；结合HE染色和免疫组化观察细胞形态学变化。

Necroptotic pathway is activated in specific brain regions of LPS-induced depression mouse model
研究发现LPS处理显著降低小鼠蔗糖偏好率并延长悬尾不动时间，同时海马区MLKL磷酸化水平升高而cleaved Caspase-8减少，提示坏死性凋亡通路激活。值得注意的是，坏死性凋亡虽在海马和前额叶皮层均有发生，但神经炎症反应主要集中于海马区，这可能是该脑区对炎症应激更敏感的表现。

GSK′872而非Nec-1^s
展现抗抑郁效应
药理学干预显示，RIPK3抑制剂GSK′872能显著逆转LPS诱导的抑郁样行为，并降低血清和海马中IL-1β、TNF-α及HMGB1水平，而RIPK1抑制剂Nec-1^s
效果有限。进一步脑室注射MLKL抑制剂GW806742X同样改善抑郁行为和海马炎症，证实RIPK3-MLKL轴而非上游RIPK1是更有效的干预靶点。

坏死性凋亡通过HMGB1释放促进神经炎症
机制上，研究揭示坏死性凋亡细胞通过释放HMGB1等DAMPs分子激活小胶质细胞，形成"神经元损伤-坏死性凋亡-DAMPs释放-神经炎症"的正反馈循环。特别值得注意的是，GSK′872虽能有效抑制HMGB1释放和炎症反应，但对Caspase-8活化和小胶质细胞增生（microgliosis）无显著影响，提示其作用具有通路特异性。

讨论部分指出，该研究首次阐明海马区RIPK3-MLKL依赖性坏死性凋亡是炎症性抑郁的关键机制，为理解抑郁症的异质性提供了新视角。临床意义在于：1）提出坏死性凋亡通路抑制剂（如GSK′872）可作为炎症表型抑郁症的精准治疗策略；2）HMGB1可能成为诊断炎症性抑郁的生物标志物；3）为现有抗炎抗抑郁药物（如甘草酸）的作用机制提供分子解释。

研究局限性包括未探讨性别差异对坏死性凋亡的影响，以及缺乏临床样本验证。未来研究可拓展至慢性应激模型，并开发靶向MLKL的新型抑制剂。这项由Chun-Lei Jiang团队完成的工作，为抑郁症的机制研究和治疗开发开辟了新的道路。