布鲁氏菌通过QUIN/NMDAR/Ca2+ /CaKMII/ROS通路诱导神经元凋亡的机制研究

针对神经布鲁氏菌病缺乏快速诊断标志物和治疗靶点的难题，内蒙古医科大学附属医院团队揭示了布鲁氏菌通过激活KYN代谢产物QUIN，过度刺激NMDAR/Ca2+ /CaKMII/ROS通路导致神经元凋亡的新机制，为开发神经保护疗法提供了理论依据。

　　

在内蒙古牧区，一种被称为"懒汉病"的人畜共患病——布鲁氏菌病正悄然威胁着神经系统。当布鲁氏菌突破血脑屏障入侵中枢神经系统时，会引发最严重的神经布鲁氏菌病，患者可能出现脑膜炎、脑脓肿甚至终身残疾。更棘手的是，这种疾病的临床表现缺乏特异性，常规抗生素难以穿透血脑屏障发挥作用，导致诊断延误和治疗失败率居高不下。

内蒙古医科大学附属医院的研究团队在《Journal of Neuroimmunology》发表的研究，首次揭示了布鲁氏菌攻击神经元的分子"武器库"。通过分析患者脑脊液和动物实验，发现布鲁氏菌会激活犬尿氨酸通路(KP)，产生大量神经毒素喹啉酸(QUIN)。这种代谢产物如同"分子钥匙"，过度激活神经元表面的N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)，引发钙离子(Ca²⁺
)洪水般涌入细胞，进而触发钙调蛋白激酶II(CaKMII)和活性氧(ROS)的连锁反应，最终导致神经元"自杀"——程序性凋亡。

关键技术方法
研究采用15例神经布鲁氏菌病患者脑脊液作为感染源，通过免疫荧光检测神经元特异性烯醇化酶(NSE)，尼氏染色观察神经元结构，钙离子荧光探针监测Ca²⁺
流动，同时结合透射电镜、线粒体膜电位检测和ROS测定等技术，系统评估了神经元损伤程度及其分子机制。

研究结果

神经元损伤特征
与正常脑脊液培养的神经元相比，感染组神经元特异性标志物NSE表达显著降低，尼氏小体出现溶解断裂。电镜下可见线粒体肿胀、嵴断裂等典型凋亡特征，证实布鲁氏菌感染导致神经元结构完整性破坏。

分子机制解析
钙成像显示感染组Ca²⁺
内流增加3.2倍，伴随线粒体膜电位去极化和ROS爆发。机制研究发现，布鲁氏菌激活KP通路产生的QUIN，通过特异性结合NMDAR的谷氨酸位点，引发Ca²⁺
超载。这种"钙风暴"进一步激活CaKMII，促使线粒体电子传递链漏电子产生过量ROS，形成恶性循环。

治疗靶点验证
使用NMDAR拮抗剂MK-801预处理神经元后，Ca²⁺
内流和ROS产生减少约65%，神经元存活率提高至82%，证实NMDAR是该通路的关键"开关"。

结论与展望
该研究不仅阐明了QUIN/NMDAR/Ca²⁺
/CaKMII/ROS通路在神经布鲁氏菌病中的核心作用，更重要的意义在于：

1. 为临床提供了NMDAR活性作为疾病进展的分子标志物
2. 提示靶向阻断NMDAR或清除ROS可能成为神经保护治疗新策略
3. 首次将KP代谢异常与布鲁氏菌神经毒性联系起来，为其他感染性神经系统疾病研究提供范式

这项源自中国北方草原的原创研究，为破解"懒汉病"致瘫之谜提供了关键拼图，其发现的多靶点干预思路，或将为更多神经退行性疾病的治疗开辟新途径。